دیابت مونوژنیک در کودکان-مجله مادر و کودک گوپی

دیابت مونوژنیک از جهش و یا جهش های ژنتیکی در یک ژن واحد ایجاد می شود. این بیماری ها ممکن است به صورت اتوزوم مغلوب و یا غالب به ارث رسیده و یا ناشی از موتاسیون جدید باشند. در کودکان تقریباً; همه ی موارد دیابت مونوژنیک ناشی از موتاسیون در ژنهای تنظیم کننده ی فعالیت سلولهای بتا می باشد در موارد خیلی نادر ممکن است جهش سبب مقاومت شدید نسبت به انسولین شود.

● تشخیص:

اکثر موارد دیابت مونوژنیک در ابتدا به عنوان دیابت تیپ یک یا دو تشخیص داده می شوند. اما با توجه به متفاوت بودن سیر بالینی، همراهی سایر یافته ها و نوع درمان اهمیت دارد که تشخیص به درستی داده شود. همچنین با تشخیص دقیق می توان برای خانواده مشاوره ی ژنتیک در نظر گرفت و به پیشگیری، تشخیص و درمان در سایر افراد خانواده کمک کرد.

در موارد زیر باید به فکر تشخیص دیابت مونوژنیک بود:

▪ دیابت نوزادی و شروع دیابت در زیر شش ماهگی

▪ دیابت فامیلی با درگیری یکی از والدین

▪ هیپرگلیسمی ناشتای خفیف به خصوص در افراد کم سن و یا فامیلی (قند خون 100-150)

دیابت همراه با علایم دیگر هرگاه چند حالت زیر وجود داشته باشد در تشخیص دیابت تیپ یک باید شک کرد:

▪ دیابتی که در زیر شش ماهگی شروع شود (کمتر از یک درصد دیابتی های تیپ یک در شش ماهگی بروز می کنند.

▪ سابقه ی فامیلی دیابت با ابتلای یکی از والدین (در دیابت تیپ یک در کمتر از2 تا 4 درصد موارد سابقه ی ابتلای والدین وجود دارد).

▪ شواهد تولید انسولین آندوژن در خارج از دوره ی ماه عسل (بعد از 3 سال از شروع دیابت) با سنجش C-Pepitde>200mol/L در حالیکه قند خون زیر 140 میلی گرم در دسی لیتر است (این حالت فقط در 1 تا 5 درصد دیابتی های نوع اول دیده می شود).

▪ وقتی که اتوآنتی بادیهای ضد جزایر وجود ندارد، بخصوص در شروع دیابت و هنگام تشخیص.

تاکید می شود که هیچکدام از ملاکهای فوق به تنهایی برای شک به دیابت مونوژنیک کفایت نمی کنند و باید با مجموع شواهد به فکر تشخیص دیابت مونوژنیک باشیم.

در موارد زیر تشخیص دیابت تیپ دو در کودکان ممکن است اشتباه بوده و باید به فکر تشخیص دیابت مونوژنیک باشیم:

▪ چاقی واضح وجود ندارد و سایر افراد دیابتی خانواده چاق نیستند.

▪ آکانتوزنیگریکانت وجود نداشته باشد.

▪ شیوع بیماری در نژاد پایین باشد.

▪ شواهدی از مقاومت به انسولین وجود نداشته باشد.

در مواردی که شواهد بالینی دیابت تیپ یک و دو وجود ندارد به وجود دیابت مونوژنیک شک می شود در حالی که برای تشخیص دیابت نوع یک و دو ممکن است یک تست تشخیصی قطعی آزمایشگاهی وجود نداشته باشد، دیابت مونوژنیک در بیش از 80% موارد با یک تست DNA و شناسایی ژن به تشخیص می رسد. تنها مساله گران بودن تست های ژنتیک مولکولی است. برای مثال در مواردی که ژن معیوب از قبل مشخص نباشد حدود 600 یورو و در مواردی که ژن مشخص باشد 100 یورو هزینه خواهد داشت.

● انواع خاص دیابت های مونوژنیک و مراقبت از آنها:

▪ دیابت در زیر شش ماه و دیابت نوزادی:

در این محدوده ی سنی معمولاً; اتو آنتی بادی های دیابت یک وجود ندارد و آنالیز HLA نیز انواع محافظ تر در برابر تیپ یک را مشخص می کند. دیابت نوزادی با شروع و در 3 ماهه ی اول عمر و نیاز به انسولین برای کنترل قند مشخص می شود. از نظر بالینی دو زیر گروه برای زیر گروه نوزادی وجود دارد. نوع گذرای دیابت نوزادی با بهبود در حدود 12 هفتگی مشخص می شود. (هرچند بیش از 50% آنها در نهایت عود می کنند) و نوع پایدار که بعد از تشخیص به درمان مادام العمر نیاز دارند. برای هر دو این حالت های اساسی مولکولی وجود دارد. در دیابت گذرای نوزادی و دیابت دایمی نوزادی جهش ژن (ABCC8 , KCNJ11 رسپتورسولفونیل اوره) وجود دارد. برای هر دو حالت استفاده از سولفونیل اوره ها ممکن است مفید باشد. اگر هر دو والد عدم تحمل گلوکز داشته باشند جهش هتروزیگوت و یا هموزیگوت گلوکیناز شایع است.در شروع دیابت نوزادی مشکل می توان گذرا یا دایمی بودن آنرا مشخص کرد.علت شایع دیابت گذرای نوزادی اختلال در ژن 6 q24 است. 2 پلیکاسیون والدین یا دی زومی و متیلاسیون اختلالات شایع آن محسوب می شود. دیابت ناشی از این نقص در هفته ی اول شروع و در 12 هفتگی بهبود می یابد. در 50 درصد موارد دیابت در کودکی عود می کند.

ماکروگلوسی در 23% موارد دیده می شود. قند خون در اوایل بین 200 تا 1000 میلی گرم در دسی لیتر بوده و برای کنترل نیاز به استفاده از انسولین است اما به سرعت نیاز به انسولین کم می شود. در فاز بهبود بیمار باید به دقت کنترل شود. درمان با سولفونیل اوره ها و متفورمین به درستی ارزیابی نشده است. دومین عفونت دیابت ماندگار و گذرا در 6 ماه ی اول عمر جهش در ژن Kir 6-2 است. در حالی که 10% ممکن است گذرا باشد (هر چند احتمال عود زیاد است) اکثر موارد دیابت ناشی از این نقص ژنی دایمی هستند. اغلب بیماران فقط دیابت دارند ولی در 20% موارد ممکن است تظاهرات عصبی نیز وجود داشته باشد. در 90% موارد بیماری به علت موتاسیون جدید ایجاد می شود. موارد شدید ممکن است با تاخیر تکاملی شدید، اپی لپسی و نمای هیپس آریتمی مشابه سندرم West همراه باشد. این حالت به سندرم DEND مشهور است (Delay, Epilepsy Neoatal Diabetes Developmental) مبتلایان به این جهش ژنتیکی مشخصات کامل بالینی وابستگی به انسولین را دارند و 30درصد آنها با کتواسیدوز مراجعه می کنند و تراز C-Peptide غیر قابل اندازه گیری است و این بیماران با سولفونیل اوره ها به صورت کامل درمان نمی شوند ولی می توان کنترل نسبتاً; خوبی بدون خطر هیپوگلیسمی برای آنها ایجاد کرد. برای کنترل مناسب گلیبن کلامید با دوز 0.5mg/kg استفاده می شود.

سندرم ولکوت - رالیسون (Wolcott-Rallison) با دیابت، دیسپلازی اپی فیزی، اختلال عملکرد کلیه، نارسایی حاد کبد و تاخیر تکامل با الگوی توارث مغلوب مشخص می شود. این بیماری با جهش E1F2AK3 همراه است. دیابت معمولاً; در اوایل زندگی تظاهر می کند. (هرچند ممکن است شروع تاخیری داشته باشد) و کاهش سلولهای بتا و کاهش ترشح انسولین با مکانیسم غیر ایمنی مشخص می شود.

برای درمان نیاز به استفاده از انسولین وجود دارد. در بیماران دیابتی شروع در سنین زیر 3 سال و همراه با دیسپلازی اپی فیزی یا نارسایی حاد کلیوی این تشخیص باید مد نظر قرار گیرد.

● انواع فامیلیال دیابت:

MODY3 احتمال دیابت مونوژنیک در مواردی که یکی از والدین دیابتی هستند (نوع 1 یا 2) باید مد نظر باشد. فرم شایع دیابت مونوژنیک فامیلی به علت جهش فاکتور هسته ای هپاتوسیتها آلفا HNF-1 ایجاد می شود که مشخصات آن عبارتند از:

▪ دیابتی که در سنین پایین شروع شود ولی وابستگی به انسولین نداشته باشد (با کتواسیدوز همراه نبوده، با دوز پایین انسولین کنترل متابولیک مناسب ایجاد می شود. در خارج از دوره ی ماه عسل ترشح C-Peptide وجود داشته باشد.

▪ سابقه ی فامیلی دیابت وجود داشته باشد. دیابت در والدین در سن 20 تا30 و یا حتی 40 سالگی شروع شده و ممکن است تحت درمان یا انسولین باشند. حتی ممکن است یکی از پدر بزرگ ها و یا مادربزرگ ها مبتلا باشند.

▪ تست تحمل گلوکز در مراحل اولیه، قند خون را خیلی بالا می برد (معمولاً; بیش از 90 میلی گرم) بعضی از مبتلایان ممکن است قند خون ناشتای طبیعی داشته ولی در ساعت دوم تست قند خون به محدوده ی تشخیصی دیابت می رسد.

▪گلوکوزاوری به رغم طبیعی بودن قند خون اغلب دیده می شود زیرا آستانه ی دفع کلیوی در مبتلایان پایین است.

▪ حساسیت شدید به سولفونیل اوره ها ، سبب بروز هیپوگلیسمی می شود (به رغم کنترل گلیسمیک ضعیف قبل از شروع دارو).

مبتلایان به جهش ژنی آلفا HNF-1 در اوایل ممکن است به رژیم درمانی پاسخ دهند ولی اغلب مبتلایان به دارو نیاز پیدا می کنند، زیرا کنترل قند خون به هم خورده و در معرض عوارض ماکروو میکرو واسکولار خواهند بود. در مواردی که با انسولین قند کنترل نشود استفاده از ترکیبات سولفونیل اوره با دوز پایین مفید خواهد بود و 4 برابر متفورمین قند را پایین می آورند. این بیماران به سولفونیل اوره ها خیلی حساس هستند و در صورتی که مشکلی با حملات افت قند خون نداشته باشند، برای سالها ممکن است تحت درمان با این دارو باشند.کنترل گلیسمیک با سولفونیل اوره ها بهتر از انسولین خواهد بود برای اجتناب از حملات هیپوگلیسمی دوز دارو در شروع یک چهارم دوز بالغان خواهد بود:MODY1. در اثر موتاسیون در ژن آلفا HNF-4 ایجاد شده و نسبتاً; غیرشایع است. مشابه نوع قبلی است ولی آستانه ی دفع کلیوی قند پایین نیست و سن بروز بالاتراست موتاسیون آلفا HNF-4 در مواردی که تابلوی بالینی قوی برای آلفا HNF-1 وجود داشته است، ولی سکانس ژنتیکی آنرا تایید نکرده است و باید در نظر گرفته شود. این بیماری نیز اغلب به سولفونیل اوره ها حساس هستند:

MODY4. با جهش در ژن MODY6,IPF1 با جهش در MODY7,NeuroD1 با جهش کربوکسی استرلیپاز مشخص می شوند که غیر شایع هستند: MODY2. افزایش قند خون ناشتا در محدوده ی100 تا150 میلی گرم در دسی لیتر در کودکان و نوجوانان غیر شایع است. بروز این حالت معممولاً; معادل تیپ 1 یا 2 دیابت در نظر گرفته می شود ولی درصد زیادی از افراد فوق را افراد هتروزیگوت جهش ژن گلوکوکیناز تشکیل می دهند.

یافته های زیر به نفع تشخیص جهش گلوکوکیناز می باشد:

▪ هیپرگلیسمی ناشتا برای ماهها و سالها تداوم یابد HbAlC

▪ در محدوده ی حداکثر میزان طبیعی است (5/7-5/5%)

▪ با تست تحمل گلوکز قند خون در محدوده ی 60میلی گرم در دسی لیتر افزایش می یابد.

▪ والدین ممکن است تیپ 2 دیابت داشته باشند و یا دیابتی نباشند.

▪ با آزمایش یکی از والدین قند خون 100تا 150 خواهد داشت که بیانگر الگوی توارث اتوزوم غالب بیماری است. در این حالت نقطه ی تنظیم قند خون بالاتر بوده و ممکن است نیازی به درمان نباشد و عوارض میکرو و ماکرو اسکولار حتی بدون درمان غیر شایع هستند. دیابت همراه با سندرم های ژنتیکی هر گاه کودکی علاوه بر دیابت یافته هایی از درگیری سایر ارگانها داشته باشد باید به فکر تشخیص این گروه از بیماری ها باشیم. سندرم ولفرام با دیابت قندی، دیابت بیمزه، آتروفی عصب باصره، ناشنوایی و ... مشخص می شود. سندرم روگر (آنمی مگالوبلاستیک پاسخ دهنده به تیامین) با آنمی مگالوبلاستیک، ناشنوایی و دیابت مشخص می شود. موتاسیون HNF-1b که قبلاً; به عنوان MODY-5 شناخته می شد با کسیتها و دیسپلازی کلیوی و دیابت مشخص می شود. هیپراوریسمی، نقرس و عملکرد کلیه مختل و ناهنجاری دستگاه ادراری تناسلی از یافته های نادرتر این بیماری هستند. این بیماران به سولفونیل اوره ها مقاوم بوده و برای کنترل نیاز به انسولین دارند.سندرم های مقاومت به انسولین و بیماریهای میتوکندریال به عنوان علل نادر تشخیص افتراقی دیابت باید مطرح شوند.