اختلال استخوانی یکی از مهمترین عوامل ناتوانی بیماران میلومی است. وابستگی پیچیده ای بین اختلال استخوانی و رشد سلول های سرطانی میلوم وجود دارد که حلقه ی معیوبی را ایجاد می کند. اخیراً; نشان داده شده که بازدارنده ی پروتی زوم در تشکیل استخوان سهم مهمی دارد.
نتایج بررسی های پیش بالینی و بالینی حاکی از آن است که بازدارنده ی پروتی زوم به نام bortezomib اثرات مفیدی در تحریک استیوبلاست ها، دیفرانسیاسیون آنها در تشکیل استخوان سازی داشته و مانع از فعالیت استیوکلاست ها و تحلیل استخوان می شود. این دارو مانع از اختلال تعادلی استیوبلاست ها، استیوکلاست ها در این بیماری می گردد. مضافاً; این که bortezomib فعالیت اثر استیوبلاست ها را تحریک کرده استخوان سازی را تشدید می نماید.
این اثر احتمالاً; با کاهش dickkopf-1 و در نتیجه افزایش استخوان سازی می گردد. نشانه ی آن افزایش الکالن فسفاتاز اختصاصی استخوانی و استیوکالسین می باشد. علاوه بر این bortezomib اثر مستقیم در از بین بردن سلول های میلومی به تنهایی و یا تشریک مساعی با سایر دارو های سایتو توکسیک دارد.
اختلال استخوانی در بیماری میلوم در نتیجه ی تخریب استخوانی است که استخوان سازی جدید قادر به ترمیم و یا جبران آن نمی باشد. تقریباً; 80% بیماران عوارض استخوان از قبیل درد استخوانی، ضایعات استیولیتیک، شکستگی خود به خودی استخوانی و هیپرکالسیمی پیدا می کنند.
تخریب استیولیتیک استخوانی مهمترین عامل ناتوانی بیماران در حرکت و کیفیت زندگی آنها می باشد. مهمتر از این ضایعات استخوانی حتی در بیمارانی که سالها بدون علایم asymptmolic هستند ترمیم ناپذیر است .
● مکانیسم اختلال در سیستم استخوانی بیماران گرفتار به میلوم
در پاتو فیزیولوژی میلوما در سالهای اخیر بررسی های وسیعی انجام شده است. نتایج بررسی هیستومورفومتریک (Histomorphometric) نشان داده که سلول های میلومی مشوق استیوکلاستها و تحلیل استخوانی و بازدارنده ی استیوبلاستها در تشکیل استخوانی می باشند (شمای 1).
در حالت طبیعی فعال کننده گیرنده ی عامل هسته ای(Facto-kappa-B ligant) RANKL و گیرنده ی Osteoporotegezin (OPG) وابسته به آن مسوول تنظیم ایجاد استیوکلاست ها و فعالیت آنها در تحلیل استخوانی می باشد. سلول های میلومی باعث از هم گسیختگی بین RANKL و OPG توسط افزایش RANKL و کاهش OPG می گردد.
افزایش RANKL به نفع فعالیت استیوکلاست ها و در نتیجه افزایش تحلیل (Resoration) استخوانی می شود. تغییر در اختلال تعادل این سیستم در OPG و یا RANKL در پیشگیری ضایعات استخوانی بیماران میلومی به اثبات رسیده است.
علاوه بر RANKL و OPG پروتیین های (MIP-a) و (MIP-b) مشتق از ماکروفاژهای التهابی نسج مغز استخوان نیز در میلوما باعث تخریب استخوانی توسط استیوکلاست ها می شوند.عوامل دیگری چون (SDF-1a) اینترلوکین3 (IL-3) و فاکتور های فعال کننده ی هپاتوسیت ها در هماهنگی تعادلی، افزایش استیوکلاستها و فعالیت آنها دخالت دارند.
تخریب استخوانی توسط سلول های میلومی باعث ترشح و آزاد شدن سایتوکین ها و عامل رشد از طرف استیوکلاست ها و یا نسج ماتریکس Matrix مغز استخوان ممکن است موجب رشد سلول های میلومی و افزایش طول عمر آنها گردد.علاوه بر اثر تحریکی استیوکلاست ها و سلول های میلومی که باعث تحلیل و کاهش ایجاد استخوان می گردد عوامل دیگری چون راه های سیگنالی Wnt که وظیفه ی مهمی در دیفرانسیاسیون استیوبلاست ها و کاهش این سلول ها دارند، همچنین dickkopf (DKK-1)، پروتیین SFRP-2، افزایشIL7, IL3 در میلوما گزارش شده که مکانیزم اثر آنها فعلاً; معلوم نیست.
● نتیجه:
با توجه به این که 70 تا 80% بیماران مبتلا به میلوم عارضه ی استخوانی دارند درمان این مشکل اهمیت زیادی دارد.
اطلاعات بیشتر در پاتوفیزیولوژی عارضه ی استخوانی در کشف داروهای هدفی این عارضه که سبب ناتوانی و زمین گیر نمودن بیماران می شود کمک زیادی می نماید. حضور همه جایی راه پروتیزوم وسیله ای است که در فهم دوباره ساختن استخوان نقش کلیدی را در تنظیم رشد و عمر سلول های میلومی دارد و در تعدیل تشکیل ضایعه ی استخوانی در بیماری میلوم مسوول است.
bortezomib که اولین بازدارنده ی پروتیزوم است اثرات هدفی متعددی را در میلوم مولتیپل اجرا می کند.این ماده اثر تخریبی روی سلول میلومی و موجب سازندگی در تشکیل نسج استخوانی دارد.
اطلاعات به دست آمده شدیداً; حاکی از آن است که bortezomib قادر است دوباره ساختن استخوان را با مهار کردن سلول های استیوکلاست و دیفرانسیاسیون آنها و در نتیجه تحلیل استخوانی میسر سازد.
تفکیک بین اثر مستقیم این دارو در متابولیسم استخوان و از بین بردن و یا کاهش توده ی سلول های میلومی مشکل است ولی اثر bortezomib در تشکیل استخوان سازی جدید مجزا از دارو های بی فسفونات (Biphosphonates) و سایر دارو هایی که در درمان میلوم به کار می رود می باشد چون این مواد فقط جلوگیری از تحلیل استخوانی نموده و در ساختن استخوان دخالتی ندارند.
افزایش تشکیل استخوان نه فقط عارضه ی استخوانی را کاهش می دهد بلکه در عدم پیشرفت بیماری نیز مسوولیت مهمی را اجرا می نماید بنابراین bortezomib می تواند توام با داروهای ضد میلومی استفاده ی زیادی را داشته باشد.
باید خاطر نشان کرد که اثرات مفید درمانی تا به امروز در بررسی های بالینی به علت کوتاهی مدت پیگیری محدود است و باید این دارو در آینده به تنهایی و یا توام با دارو های دیگر در افراد بیشتری مصرف شود تا اثر حوادث استخوانی و اثر استحکامی آن در غلظت مواد مینرال (املاح) استخوان بهتر محرز گردد.
تا سال های اخیر درمان بیماران مبتلا به عود بیماری و یا مقاوم پروتکلهای معمولی با اثر محدود و یا معدودی از بیماران توسط پیوند مغز استخوان معالجه می شدند.
با توجه به این که عود بیماری معمولاً; توام با علایم است و افراد مسن مستعد به مرگ هستند. درمان این بیماران چالش خاصی می خواهد. با کشف درمان های هدفی (Targeted therapies) جدید و توام کردن آنها به درمان های قبلی حتی در افرادی که به دارو های قبلی مقاوم بوده اند نشان داده شده بهبودی پاسخ درمانی در بیماران وجود دارد. معهذا پاسخ درمانی به تنهایی کافی نیست و باید طول زمان پیشرفت بیماری (TTP) و طول عمر بیمار (OS) نیز در نظر گرفته شود.
مطالعه ی فاز سوم bortezomib توام با (PLD) Pegylated Liposomal Doxorubicin مفید بودن آن را به ثبوت رسانیده است البته اثرات سمی دارو ها و کیفیت زندگی بیماران نیز باید در تصمیم گیری در نظر گرفته شود.
رشد معلومات ما در مورد تجلی ژن ها و راههای سیگنالی سلول ها و حوادثی که در بستر بیماری (Microenviromental events) در مکانیسم مقاوم شدن بیماری، موجب پیشرفت مهمی در این زمینه شده است.
این پیشرفت توام با نقشه ی درمانی موثر معالجه ی بیماران (Optimal combination Therapies) در آینده باعث موفقیت و غلبه براین بیماری مهلک خواهد شد.
دکتر داود منادی زاده هماتولوژیست References Paul Richardson et al The Treatment of Relapsed Refractory Multipte Myeloma Department of Medical Oncology Harvard Medical School Boston MA Amercan Society of Hematolog Education program Book Atlanta Georgia December 8 11 2007 Evangelos Torpos et al Myeloma bone disease and proteasom inhibitor Theraphy Blood 15 Aug 2007 vol 110 Number 4 Demo Kirkej et al Novel Proteasome inhibitor Theraphy The Hematologist vol 4 ISSUE 6 November December 2007 Orlowski R7 Nagler A et al A New Option for Relapsed Myeloma the Hematologist vol 4 ISSUE 6 November December 2007
هفته نامه پزشکی امروز