GH در بیماری مزمن کلیه

بیماری کلیوی مرحله انتهایی با انواعی از اختلالات در تنظیم هورمون رشد(GH) همراه است مانند تغییرات در غلظت پلاسمایی، در تنظیم آزادسازی و پاسخ دهی اندام انتهایی...

به عنوان مثال به دلیل تأ;ثیر چند عامل، غلظت پلاسمایی هورمون رشد در بیماری کلیوی مزمن افزایش می یابد:

به نظر می رسد کاهش کلیرانس کلیوی نقش مهمی در ایجاد این مشکل ایفا می کند زیرا به طور طبیعی هورمون رشد پالایش شده در لوله پروکسیمال بازجذب و متابولیزه می شود.

افزایش ترشح هورمون رشد نیز می تواند در افزایش سطوح پلاسمایی آن نقش داشته باشد؛; اگرچه احتمالا اهمیت کمتری دارد. در کودکان مبتلا به بیماری کلیوی مرحله انتهایی در مقایسه با کودکان دارای عملکرد کلیوی طبیعی، تعداد دوره های ترشح انفجاری هورمون رشد افزایش یافته است. شاید سوءتغذیه پروتیین- کالری و استرس نقشی داشته باشند.

به دنبال انجام دیالیز نگهدارنده سطح هورمون رشد به سطوح طبیعی پایین افت می کند که واسطه این اثر تا حدی می تواند استات درون مایع دیالیز باشد (که امروزه بیشتر با بی کربنات جایگزین شده است). به دلایل ناشناخته، تجویز اریتروپویتین انسانی بازترکیب نیز به کاهش غلظت پایه هورمون رشد منجر می گردد.

● تنظیم آزاد سازی هورمون رشد

تعدادی از مشاهدات نشان دهنده این هستند که تنظیم هیپوتالاموسی-هیپوفیزی هورمون رشد در بیماری کلیوی مزمن مختل می شود. در افراد طبیعی آزادسازی هورمون رشد در پاسخ به القای هیپرگلیسمی سرکوب می شود؛; بر عکس در نارسایی پیشرفته کلیه، گلوکز موجب افزایش متناقض در سطوح هورمون رشد می شود. به علاوه، پاسخ به هیپوگلیسمی ناشی از انسولین که در افراد طبیعی محرک قدرتمندی برای آزاد سازی GH است در مبتلایان به بیماری کلیوی مزمن کاهش یافته است.

پاسخ به عواملی غیر از گلوکز نیز می تواند تغییر کند. هورمون آزاد کننده تیروتروپین، در بیماران اورمیک آزاد شدن GH را تحریک می کند ولی در افراد طبیعی اثری ندارد.

عوامل غیرطبیعی بودن تنظیم GH در بیماری کلیوی مزمن به خوبی شناخته نشده اند ولی اختلال در کنترل هیپوتالاموسی مهم به نظر می آید.

● اهمیت بالینی

اهمیت فیزیولوژیک افزایش میزان GH در بیماری کلیوی مزمن مشخص نیست. برخی ارتباط اتیولوژیک آن را با عدم تحمل گلوکز که در این وضعیت شایع است، پیشنهاد می کنند ولی اختلال متابولیسم کربوهیدرات مستقل از ترشح هورمون رشد به نظر می آید و همودیالیز نیز کنترل کربوهیدرات را بدون تصحیح غلظت پلاسمایی هورمون رشد بهبود می بخشد.

ارتباط بین اختلال متابولیسم هورمون رشد و تأ;خیر رشد در کودکان مبتلا به بیماری کلیوی مزمن نیز توجه بسیاری به خود جلب کرده است. با توجه به افزایش سطوح در گردش GH پیشنهاد شده است که افراد اورمیک ممکن است مقاومت در اعضای انتهایی داشته باشند. به نظر می رسد که هم کاهش دریافت تغذیه ای (که در نارسایی کلیوی پیش رونده شایع است) و هم یک عامل در گردش در کاهش تراکم گیرنده GH نقش داشته باشند.

غلظت پلاسمایی پروتیین متصل شونده به هورمون رشد نیز در نارسایی کلیه افزایش می یابد. این پروتیین می تواند با رقابت مؤ;ثر با گیرنده برای اتصال به لیگاند، در مقاومت به هورمون رشد نقش داشته باشد.

در مدل های حیوانی نارسایی کلیوی، می توان با تجویز دوزهای بالای هورمون رشد بازترکیب، مقاومت به هورمون رشد را تا حدی رفع نمود که به صورت افزایش سطح پلاسمایی 1-IGF ، بهبود رشد و افزایش پهنای صفحه رشد اپی فیزیال تیبیا مشاهده می شود که اثر مورد آخر، بیشتر در کندروسیت های رسیده تر ناحیه هیپرتروفیک به جای کندروسیت های نارس ناحیه تکثیر شونده، متمرکز است. در هر دو ناحیه فراوانی IGF-1mRNA دیده می شود.

این نتایج با این مشاهده که تجویز 1-IGF بازترکیب در مدل های حیوانی نارسایی کلیه نیز رشد را تحریک می کند، مطابقت دارد. اثرات تسریعی هورمون رشد بازترکیب و 1-IGF بازترکیب، هنگامی که با هم تجویز شوند، روی هم اضافه می شود.

تعداد فزاینده ای از مطالعات در کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی نشان دهنده پاسخ مشابهی در انسان ها است؛; زیرا دوزهای فوق فیزیولوژیک هورمون رشد انسانی بازترکیب می تواند به افزایش رشدی منجر شود که موجب رسیدن به قد بالغی طبیعی شود. مطالعات تا به امروز هیچ شواهدی از خطر بدخیمی، تسریع از دست رفتن عملکرد کلیوی باقی مانده یا بدتر شدن بیماری استخوانی متابولیک نشان نداده است.

● سوماتومدین ها

سوماتومدین ها تأ;ثیرات هورمون رشد را بر بافت اسکلتی میانجی گری می کنند. سوماتومدین ها خانواده ای از فاکتورهای رشد شبه انسولین وابسته به هورمون رشد هستند که به همراه پروتیین های متصل شونده اختصاصی در پلاسما گردش می کنند. در وضعیت های اورمیک، سطوح ثابت 1-mRNA IGF کاهش یافته و به دنبال تجویز هورمون رشد اگزوژن، به میزان زیادی افزایش نمی یابند.

کاهش دریافت کالری و اسیدوز متابولیک همراه با بیماری کلیوی مزمن نیز می توانند در مقاومت محیطی به هورمون رشد نقش داشته باشند. مطالعات نشان داده اند که اسیدوز متابولیک (بدون نارسایی کلیه) بروز ژن1-IGF و همچنین mRNA کبدی برای گیرنده هورمون رشد را کاهش می دهد.

در بیماران اورمیک سطوح سوماتومدین پلاسمایی (اندازه گیری شده به روش ایمونواسی)، علیرغم کاهش سنتز، معمولا طبیعی یا افزایش یافته است. به ویژه، سطوح 2-IGF عمدتا به دلیل کاهش کلیرانس کلیوی ممکن است تا چهار برابر افزایش یابد. اما هنگامی که به روش بیواسی اندازه گیری شود، فعالیت سوماتومدین در گردش پایین است. به نظر می آید اختلاف بین این مشاهده و سطوح پلاسمایی طبیعی در رادیوایمونواسی، منعکس کننده تجمع یک مهارکننده پپتیدی در گردش است که به طور طبیعی توسط کلیه پاک سازی می شود. همان گونه که پیشتر اشاره شد، مقاومت مستقیم اندام انتهایی به اثرات 1-IGF مستقل از مهارکننده های در گردش نیز وجود دارد.

به علاوه، اختلالات کمی و کیفی در پروتیین های متصل شونده به IGFBPs IGF ممکن است در کاهش فعالیت زیستی 1-IGF مشارکت داشته باشند. در نارسایی کلیوی پیشرفته سطوح پلاسمایی 1-IGFBP، 2-IGFBP، 4-IGFBP و 6-IGFBP به میزان دو تا سه برابر افزایش می یابند در حالی که غلظت 3-IGFBP که فراوان ترین IGFBP در گردش است، طبیعی است.

اینکه اختلال متابولیسم سوماتومدین تا چه اندازه در اختلال رشد در اورمی نقش دارد، هنوز باید مشخص شود.