لیشمانیازیس

لیشمانیازیس بیماری مشترک انسان وحیوان است که میزبان مخزن بین حیوانات وحشی است.حیوانات اهلی به عنوان دومین میزبان مخزن به شمار می آیند.این انگل بصورت اماستیگوت درمهره داران وبصورت پروماستیگوت درحشرات دیده میشود.

● کشف لیشمانیا به عنوان عامل بیماری کالاآزار

سال 1903 ویلیام لیشمن و چالز دونو وان اما ستیگوت(1) را درون ماکروفاژهای افراد مبتلا به کالا آزار مشاهده نمودند.

● چرخه حیاتی (سیکل زندگی)

جنس لیشمانیا متعلق به خانواده تریپا نوزوماتیده که آنهم جزء تک یاخته های کینتوپلاستیده(2) است کینتوپلاستیدها متعلق به شاخه او گلنوزوا که تک یاخته او گلنوییدهم جزء همین شاخه است . لیشمانیا دارای دو مرحله تکثیر است ( Digenetic ) یا چند میزبانه (Hetero xenous ) است که بعنوان انگل در حشرات و مهره داران عمل می کنند میزبان های مهره دار شامل پستانداران و مارمولک هاست میزبان های پستاندار آن انسان ، سگ و بعضی جوندگان است .

این انگل ها (لیشمانیا ها ) بیماریهای پیچیده ای را ایجاد می کنند که موسوم به لیشمانیازیس است . گونه های لیشمانیایی عهد جدید و عهد قدیم شناخته شده اند و در هر دو بیماری می تواند جلدی یا احشایی باشد . حشره های ناقل پشه خاکی از جنس فلوبوتوموس phlebotomus و لوتزومیا ( Lutzomyia ) است که در آنها انگل بصورت پروماستیگوت در لوله گوارش زندگی می کنند که در هنگام خونخواری از بخش پیشین لوله گوارش (foregut ) مسدود شده توسط انگل به زخم وارد میشود.

1) آماستیکوت : مرحله ابتدایی چرخه زندگی در تویپالوزوم که پیکر مدور و بدون تاژک دارند .

2) کینتوپلاست : جسم ضمیمه ای است در ماستیگوفوراها که دارای DNA است و تکثیر مستقل دارد

لیشمانیاازنظرشکل بردوگونه است : شکل پروماستیگوتی وشکل درون سلولی آماستیگوتی

● مراحل مختلف چرخه حیاتی تریپانوزوماتید

1) پروماستیگوت

2) آپیستوماستیگوت

3) اپیماستیگوت

4) تریوماستیگوت

5) کوانوماستیگوت

6) آماستیگوت

7) پاراستیگوت

8) هسته

9) تاژک

10) کینتوپلاست

پروماستیگوت از پشه خاکی ( اندازه 20-14 نانومتر ) توسط ماکروفاژهای میزبان های پستاندار بلعیده می شود. و تبدیل به آماستیگوت ( به اندازه 4-2 نانومتر ) می شود انگل در واقع درون فاگولیزوزوم ماکروفاژ زندگی میکنند آنها تقسیم شده و پس از ترکاندن سلول وارد سلولهای دیگر می شود در محل ابتدا تولید یک پاپول کوچک می کند.

انگل لیشمانیا ترو پیکا عهد قدیم تولید لیشمانیازیس جلدی می کند ، اغلب خود به خود بهبود می یابد و موسوم به زخم شرقی ( سالک ) می باشد در حالیکه انگل لیشمانیا دونوانی بداخل سلول های پوشینه ای سیستم تورینه پوشینه ای و گلبول های سفید با هسته چند شکلی خون ، طحال ، غدد لنفاوی ، مغز استخوان و در نهایت ایجاد لیشمانیازیس احشایی می کند که در صورت عدم درمان ممکن است کشنده باشد.

لیشمانیازیس مخاط جلدی عهد جدید ایجاد یک جراحت ( لزیون ) در محل گزش می کند که می تواند ریشه ( متاستاز) به بینی و دهان بدهد و باعث بد ریختی و بیماری غیر قابل درمانی را بنماید.

انگل ها بوسیله پشه خاکی در هنگام خونخواری گرفته می شود و وارد لوله گوارش شده و در بخش میانی لوله گوارش ( Mid gut ) تکثیر یافته و تبدیل به پروماستیگوت شده به سرعت موجب انسدادلوله گوارش شده و واردمری میشود.

این پروماستیگوت ها می توانند در 25 درجه سانتیگراد پر ورانده شود. معمولا اماستیگوت ها در داخل سلول ها کشت یافته رشد داده می شوند اما می تواند در خارج سلولی در 37 درجه در شرایط خاص رشد داده شود.

● بیماریهای لیشمانیایی

▪ لیشمانیازیس احشایی ( کالا آزار)

بیمار بالینی در واقع طیفی از نشانه های بالینی است که هم تحت تاثیر گونه های لیشمانیا و هم واکنش ایمنی میزبان است عفونت لیشمانیا دونووانی با دوره کمون 4-2 ماه از بدون نشانه تا بروز بیماری کامل فرق می کند.

بیماری باتب و بیقراری شروع شده و با تحلیل رفتن ، بزرگی طحال و کبد ادامه یافته و در نهایت پس از 3-2 سال موجب مرگ می شود در بعضی از موارد که بیماری بصورت حاد است با تب بالا و لرز و در نهایت در 12-6 ماه موجب مرگ میگردد. علت مرگ معمولا در اثر عفونت های ثانویه است بعضی از عفونت ها هم خود بخود بهبود ی می یایند.

اماستیگوت ها در سال 1900 از اسمیر طحال سربازی از دام دام ( DUM DUM ) هند توسط ویلیام لیشمان کشف شد. ( بیماری در هند موسوم با کالاآزار یا تب دام دام است ) لیشمان این موضوع را در سال 1903 منتشر کرد و همزمان با او چارلز دونوان نیز موفق به کشف این انگل شد در بعضی از مناطق در 10-5 درصد از موارد درمان شده آشفتگی پوستی ایجاد می شود که موسوم به تظاهر لیشمانیایی جلدی پس از کالا آزار است ( PKDL)

▪ لیشمانیازیس جلدی (سالک)

از آنجاییکه تمام لیشمانیاها مرفولوژی مجزایی دارند . محققین در ابتدا سه گونه لیشمانیا رامعرفی نمودند تروپیکا(جلدی ) برازیلنیس ( جلدی مخاطی ) و دونووانی ( احشایی ) بهر حال طبقه بندی متداول خیلی پیچیده تر و باز تاب پیچیدگی نشانه های است بعنوان مثال انگل های کالا آزار هندی و مدیترانه لیشمانیا دونووانی و لیشمانیا اینفانتوم.

▪ لیشمانیازیس جلدی عهد قدیم

دو گونه از لیشمانیا باعث بیماری جلدی در خاور نزدیک می شود . لیشمانیا تروپیکا و لیشمانیاماژور بعد از گزش پشه خاکی (فلوبوتوموس ) آلوده ابتدا یک برجستگی جوش مانند ( نودول ) که ناشی از تجمع سلول های پلاسمایی ، لنفوسیت و ماکروفاژهاست بوجود می آید .

لیشمانیا ماژور یک بیماری مناطق روستایی و لیشمانیا تروپیکا معمولا در شهرها اتفاق می افتد در محل جوش زخمی باندازه 3-1 سانتی متر شکل می گیرد که اطراف آن آماسی است انگل ها در زخم تکامل یافته پراکنده است مخصوصا در ناحیه حاشیه ای آن بهبودی در عرض چند ماه صورت می گیرد و ایمنی پایدار شکل می گیرد .

▪ لیشمانیازیس جلدی عهد جدید

زخم های لیشمانیا ماژور ممکن تا حصول بهبودی چند سال طول بکشد زخم های لیشمانیا تروپیکا خشک و لیشمانیا ماژور مرطوب هستند هر دو تا ممکن است به عفونت های ثانویه آلوده گردند ( yaws ) از جمله یاوز ( یک بیماری پوستی غده غده ای شدن که ناشی از نوعی اسپیروکت است ) و میاز ( آلودگی زخم بالا رو حشرات ) بعد از بهبود زخم چه بصورت خود بخود و چه درمان یک ایمنی پایداری بوجود می آید.

لیشمانیا عهد جدید به مراتب پیچیده تر می باشد و در اثر لیشمانیا شاگاسی که ایجاد بیماری احشایی می کنند لیشمانیا گروه مکزیکی ( مکزیکان گروپ ) که ایجاد جراحت خود بهبودی یابنده پوستی می کند و گروه لیشمانیا برازیلنیسیس که ایجاد جراحات جلدی و مخاطی جلدی می کند بیماری بصورت نقاشی و حک شده بر روی سفال های بدست آمده از پرو که متعلق به 400 سال پیش از میلاد مسیح است نشاند داده شده است بیماری در تمام کشورهای آمریکایی لاتین بجز شیلی واروگویه گسترش دارد و مواردی هم از تگزاس گزارش شده است بیماری یک بیماری مشترک بین انسان و حیوان است که میزبان مخزن در بین حیوانات وحشی دارد .

جراحت اولیه در انسان بصورت زخمی است که مرکز آن گرد مثل دهانه آتشفشان و اطراف آن التهابی است. لیشمانیا مکزیکانا ایجاد زخم شیکلروس می کند که می تواند تقریبا باعث تخریب تمام گوش خارجی شود.

لیشمانیا برازیلینسیس ایجاد زخم های متاستازی در بینی و مخاط حلق می کند این زخم ها ممکن است در عرض چندماه تا چند سال از آغاز عفونت بوجود آیند بیماری عمدتادرافرادیکه شاغل در جنگل هستند بروز می کند و موسوم به اسپاندیا می باشد تخریب جنگل ها موجب گرایش و تطابق بعضی از گونه های پشه خاکی در محیط های مسکونی و لذا دام اهلی بعنوان دومین میزبان های مخزن بشمار می آیند.

بیماری اغلب همراه بالاغری مفرط ( کاشکسی ) و به دنبال بهبودی ، آشفتگی ( دفورمیتی ) اعضاء مشاهده می شود.

اغلب بافت های استخوانی و غضروفی بینی و همچنین کام سخت و نرم از بین می روندومرگ بدنبال عفونت ثانویه یا سوء تغذیه رخ می دهد .

و گاه بیماری به اشتباه جذام و یا دیگر عفونت های باکتریایی و قارچی تشخیص داده می شود.

در بعضی از بیماران ، مخصوصا در ونزویلایک فرم جلدی منتشر از بیماری که باگرانولومای ماکروفاژی و ضخیم شدن پوست مشخص شده مشاهده میشود.این فرم مثل جذام لپرو ماتوزی و مثل بیماریهای قارچی است و گاه در تشخیص دچار اشتباه می کند.

● پراکندگی لیشمانیازیس

حدود 12 میلیون نفر از 88 کشور جهان به لیشمانیازیس مبتلا ست از کشورها 16 کشور جز کشور های توسعه یافته جهان هستند تخمین زده می شود حدود 350 میلیون نفر در معرض ابتلا به گونه های مختلف لیشمانیا هستند.

بروز موارد جدید در سال ، حدود 2 میلیون نفر است ( 5/1 میلیون لیشمانیای جلدی و نیم میلیون نفر لیشمانیای احشایی) مثل خیلی از بیماریهای گرمسیری عفونت های لیشمانیایی با توسعه اقتصادی ساخت بشر و تغییرات محیط اطراف توسط انسانها باعث افزایش تعارض ( در معرض قرار گرفتن ) انسان با پشه خاکی ناقل بیماری باشد برداشت الوار از جنگل ها استخراج معادن ، سدسازی ها ، تعریض اراضی برای کشت ، برنامه های جدید آبیاری ، جاده سازی و جنگل ها دست نخورده از جمله در آمازون ، گسترش مهاجرت های اقتصادی و شهرنشینی های فزاینده و سریع در سطح جهان علل اصلی افزایش موارد ابتلا به این بیماری است .

بیماری همیشه بعنوان یک زیونوز بوده است . نوعی از موش موسوم به جربیل بعنوان اصلی ترین مخزن لیشمانیا تروپیکا در مرکز آسیاست و در بعضی از مناطق سگ وگربه وسنجاب ها نیزعفونی میگردند . در آمریکای لاتین جوندگان بعنوان مخزن برای گونه هایی از لیشمانیا هستند .

اخیرا یک افزایش درلیشمانیای احشایی پدیدآمده که ناشی ازاشاعه جهانی ایدز میباشدعفونت توامان ایدز لیشمانیا رامیتوان یک بیماری وابسته یاگرایشی واقعی بحساب آوردمخصوصادراروپای جنوبی که70-25 درصدازلیشمانیای احشایی بالغین وابسته به عفونتHIV بوده است9-5/1درصداز مواردایدزازبیماری لیشمانیای احشایی تازه گرفتار شده ویادوباره فعال شده رنج می برندهمه گیری هایی از لیشمانیا احشایی هنوز هم درسودان شرقی و جنوبی ودرتقاطع اریتره اتیوپی وسودان بروز می کند اخیرا بروز مجددی از لیشمانیای احشایی در برزیل رخ داده است.

شرح ذیل نقشه پراکندگی جهانی تیپ های مختلف لیشمانیا از وب سایت Oppedaes است.

● شیوع لیشمانیازیس در سگ های شکاری ایالات متحده

در سال 1999 سگ های شکاری باشگاهی در میل بروک نیویورک مبتلا به یک بیماری ناشناخته ای شدند نشانه هایی که در آنها مشهود بود عبارت بودند از ضعف , خونریزی , از دست دادن موها و نارسایی کلیه , بیش از 24 تا از سگ ها مردند . آزمایش مایعات مفصلی سگ های بیمار منجر به شناسایی انگل های لیشمانیایی شد و پس از آن تمام سگ های شکاری ( Fox hound ) آمریکا تحت آزمایش قرار گرفتند و 12 درصد از آنها پادتن بر علیه لیشمانیا داشتند ولی نه در سگهای ولگرد میل بروک و نه سگهای ولگرد سایر نقاط آمریکا پادتنی مشاهده نشد

.انتقال این بیماری مبهم بود .چون از چهارگونه پشه خاکی موجود در ایالات متحده هیچکدام به جز در نیوجرسی قادر به زندگی در شمال نیستند . دانشمندی در والتر راید چنین نظریه داد که سگها با تماسهای جنسی یا تماس زخمها ممکن است همدیگر را آلوده کرده باشند البته متخصصین لیشمانیا با این نظر موافق نیستند .

آنها نظرشان براین است که سگها زمانیکه در سفر جنوب بودند بوسیله پشه خاکی گزیده شده اند یک احتمال دیگر اینکه گونه ناشناخته ای از پشه خاکی در محل باشد یا حتی ناقلین دیگری وجود داشته باشد گونه لیشمانیا , لیشمانیا ایفانتوم است که به احتمال پایین بودن سطح اپیدمیکی آن در افراد ایالات متحده وجودش فراموش شده است.

● تشخیص و درمان لیشمانیازیس

تشخیص بیماریهای لیشمانیایی منحصراً;با شناسایی اماستیسگوت در کشت انگلی و یا روش میکروسکوپی ا ست اخیراً; PCR ژن های انگلی جهت تشخیص مورد استفاده قرار می گیرد.

بیوسپی بافتی را به صافی های مخصوص تماس داده و سپس صافی ها را با الگوهای معلوم در مقابل ژن های انگل روبرو میکنند . درمان بیماریهای لیشمانیایی هم بصورت موضعی و هم بصورت عمومی با استفاده از ترکیبات پنج ظرفیتی آنتیموان و ترکیبات معطره دیامیدین انجام میگیرد رایج ترین ترکیبات مورد استفاده از آنتیموان پنج ظرفیتی استیبو گلوکنات سدیم ( پنتوستام ) در آنتی مونیات ملگوسین (گلوکانتیم) که برای اولین با در سال 1947 و 1950 بکار گرفته شده است عدم توفیق در درمان و عود بیماری در تمام فرمهای لیشمانیازیس حدود 25-10 درصد موارد میباشد اگر این داروها موثر نبودند از پنتامیدین (لومیدین) و آمفوتریسین B)فانژیزون) که در سالهای 1940 و 1959 معرفی شده اند استفاده می شود .درمان لیشمانیای مخاطی جلدی موفقیت آمیز نیست.

● ایمنی شناسی لیشمانیازیس

نظر به اینکه آماستیسگوت در درون فاگولیزوزوم ماکروفاژهای میزبان قرار می گیرند لذا واکنش ایمنی هومورال بدلیل مخفی بودن انگل لیشمانیا شکل نمی گیرد از آنجاییکه انگل های درون سلولی در معرض واکنش هومورال میزبانی نیستند پادتن های گردش خون تاثیری بر عفونت ندارند وحتی ممکن است مضر نیز واقع شوند ایمنی بطور کلی وابسته به ایمنی سلول است و این براساس مشاهدات زیر است.

1) تخلیه سلولهای Bدر حیوانات تاثیری بر جریان یک عفونت ندارد .

2) جلوگیری از عمل پادتن ها بوسیله ضد(m Ig)تاثیری بر عفونت ندارد .

3) درحالیکه سطحm Ig و IgG بالاست ولی قادر به حفاظت در برابر عفونت نیست با استفاده از سویه های همخون موش هایی که از نظر ژنتیکی مشخص ومعلوم هستند آنهایی که در مقابل لیشمانیای ماژور جلدی بهبودی یافتند و آنهایی که بهبودی نیافتند موجب افزایش دانش ما در مورد واکنش ایمنی در برابر لیشمانیا است .

دو کشف اساسی در این سیستم عبارتند از :

1) دو مسیر برای سلولهای کمکی تی ( T Helper ) وجود دارد .افزایش (1 T Helper )منجر به محافظت و افزایش ( T Helper2 ) منجر به وخامت بیماری میشود .

2) علاوه بر این حفاظت خودکار , ماکروفاژها نیز یک سیستم دفاعی دیگر دارند که با تولید عامل نکروز توموری آنها (TNFalpha) که باعث تحریک در تولید آنزیم اکسید نیتریک سنستتاز می شود .

هرگونه نقص ژنتیکی کلیدی در این مسیر خود را مستعد ابتلا به بیماری خواهد نمود استعداد ابتلا به عفونت در موش های همخون حداقل بوسیله پنج جایگاه ژن کنترل می شود .

این پنج جایگاه ژن عبارتند از SCL-1 , SCL-2 , خوشه ژنی سیستوکین T-Helper 2 کمپلکس اصلی بافت رقابتی و NraMp1 یا L Sh مشابه همین برای ژنهای مستعد کننده انسان نیز شناسایی شده است این ژن ها همچنین کنترل مقاومت دیگر پاتوژنهای درون سلولی مثل توکسوپلاسما , سل و جذام را بعهده دارند.

فرعیات Tcell که Th1 باعث فعال شدن ایمنی وابسته سلولی و از واکنش هومورال جلوگیری میکند. درحالیکه سلولهای Th2 باعث فعال شدن ایمنی هومورال و از ایمنی وابسته سلولی جلوگیری می کند.

واکسنهای تجربی از سلولهای کشته شده یا سویه های تخفیف حدت یافته در چند منطقه آزمایش شده است . در برزیل ( لیشمانیا امازونیسیس ) و در ونزویلا ( لیشمانیا مکزیکن و لیشمانیا برازیلنسیس ) به ارتش اشغالگر اسراییل نیز توصیه شده است که سربازانشان برعلیه لیشمانیا واکسینه کنند علاوه بر این بعضی از واکسنهای مولکولی ( واکسن های افتراقی ) که برای آزمایش انتخاب شده اند : GP63 که مهمترین گلیکوپروتیین سطحی لیشمانیا و LPG ( لیپو فسفو گلیکان ) سطحی پارازیت است. واکسن های DNA که تجلی gp63 را دارد معلومشده است تا حدودی موثر است.

● عفونت زایی لیشمانیا های پروماتیسگوتی کشت داده شد

آزمایشگاه دیوید ساکس فاش ساخت که پروماتیسگوت در ناقل پشه خاکی دستخوش تغییرات ظاهری وبیوشیمیایی می شوند بطوریکه عفونت زایی آنها برای میزبانان پستاندار افزایش پیدا میکند , آنها توانستند این فرایند را در کشت انگل تقلید کند.

بطوریکه مرحله Log ) فاز لگاریتم ) غیرعفونی و مرحله خاموشی یا تثبیت عفونی بوده است. آنها این مراحل را به ترتیب پیش چرخه ای (Procyolic ) و فوق چرخه ای (Metacyolic ) پروماستیگوت نامیدند.

پروماستیگوت های متاسیکلی لیشمانیا ماژور را می توان با عدم توانایی آگلوتینه کردن لکتین , آگلوتیمین بادام زمینی تشخیص داد .

شکلهایی از یک مقاله مربوط به تغییرات کربوییدرات بین پروماستیگوتهای لیشمانیای ماژور عفونی و غیرعفونی .دو گالاکتوز متصل به لکتین و آگلوتینین بادام زمینی ( PNA ) و آگلوتنین کرچک (RCA ) می توانند 100% پروماتیسگوت های فاز Log را آگلوتینه نماینددر حالیکه فقط 50 در صد پروماستیگوت هامرحله تثبیت راآگلوتینه می کنند افزودن mMD 10گالاکتوز مانع از آگلوکتیناسیون می شود.