آرتورواستاتین

بنابر یافته های حاصل از مطالعه فرامینگهام (FHS (Framingham Heart Study ) دیس لیپیدمی یکی از عوامل اصلی خطر برای بروز بیماری شریان های کرونی (CAD) ، سکته مغزی و بیماری عروق محیطی (PVD) ، ذکر گردیده که می توان با تغییر شیوه زندگی ، رژیم غذایی و داروها بر آن تاثیر گذاشت و آن را تغییر داد.

به طور اختصاصی اختلال در متابولیسم چربی ها و بالا رفتن میزان سرمی آن ها می تواند منجر به تشکیل پلاک های آترواسکلروز در کرونر ها بشود که طی فرآیندی پیچیده در حضور سایر عوامل خطر ، تشکیل آن تسریع می شود.

دو پیامد اصلی تشکیل پلاک آترواسکلروز در کرونرها : بروز سکته قلبی و آنژین صدری ناپایدار است. در امریکا هر سال 800000 مورد جدید سکته قلبی (MI) و 450000 مورد تکراری MI رخ می دهد که مرگ 3/1 بیماران را به دنبال دارد. هزینه های مترتب بر آترواسکلروز کرونری در آن کشور تکان دهنده است مثلا در سال 1993 هزینه CAD به تنهایی برای اقتصاد ملی امریکا 51 میلیارد دلار بوده است.

در سال 1998 انجمن قلب امریکا (AHA) تخمین زد که سر جمع هزینه بیماری های قلبی عروقی که شامل بیماری های کرونر (CHD) و سکته مغزی هم می شود بالغ بر 274 میلیارد دلار است . شاید به همین دلیل باشد که در امریکا پر فروش ترین گروه دارویی ، داروهای قلبی ـ عروقی هستند و سرمایه گذاری کمپانی دارویی برای عرضه داروهایی با هدف کاهش کلسترول ( به طور عمده ) و رفع سایر اختلالات دیس لیپیدمی صورت می گیرد ، به طور مثال در سال 1999 داروی سیمواستاتین ( با نام تجاری ZOCOR) ساخت کمپانی مرک پر فروش ترین داروی کاهنده چربی خون بوده است : با فروش 5/4 میلیارد دلار در همان سال. داروی بعدی آتورواستاتین ساخت کمپانی وارنرـ لامبرت ( با نام تجاری Lipitor ) فروشی معادل 7/3 میلیارد دلار داشته است. رقم فروش Lipitor نسبت به سال 1998 نشان دهنده 71 درصد افزایش فروش بود که با توجه به این

روند افزایشی ، انتظار می رفت که در سال 2000 داروی zocor را پشت سر قرار دهد که این اتفاق رخ داد و Lipitor ( یا Atorvastatin ) با 49 درصد افزایش فروش نسبت به سال 1999 ،موفق شد در سال 2000 فروش خود را به 5 میلیارد دلار در همان سال برساند ( یعنی 10 برابر کل بودجه دارویی کشور ما ) و بر صدر جدول داروهای قلبی ـ عروقی و نیز داروهای ضد هیپرلیپیدمی مستقر شود در حالی که رشد صدر نشین قلبی (zocor) نسبت به سال قبل تنها 11 درصد بود.

در نگاهی کلی تر در سه بازار عمده مصرف دارو در جهان یعنی امریکا ، اروپا و ژاپن سهم داروهای قلبی با مبلغ 8/42 میلیارد دلار از سایر گروه های دارویی بیشتر بوده است ( با متوسط رشد 20 درصد نسبت به سال قبل ).

Atorvasttin مثل سایر داروهای استاتینی یک داروی باز دارنده رقابتی آنزیم HMG COA رودکتاز است که می تواند با جلوگیری از تبدیل ملکول ، 3ـ هیدروکسی 3 ـ متیل گلوتاریل کوآنزیم A به موالونات که یکی از ملکول های بینابینی در سنتز کلسترول است. جلو ساخت کلسترول در داخل سلول های بدن ( به طور عمده کبد ) را بگیرد و از این طریق یافته از خود نشان بدهد.

بعد از مصرف یک دوز از دارو ، سنتز استرول (کلسترول ) تا مدت 8 ساعت مهار می گردد. حاصل کار کاهش سنتز کلسترول درون زا ( کبدی ) خواهد بود که این کاهش منجر به تنظیم افزایشی گیرنده LDL ( لیپوپروتیین با دانستیه اندک ) در غشاء سلول های کبدی گردیده ، کاتابولیسم لیپوپروتیین های LDL را ( که حامل اصلی کلسترول موجود در پلاسما هستند ) دامن می زند. کم شدن سنتز و ترشح لیپوپروتیین پش ساز LDL ( که حامل بالاترین میزان تری گلیسیرید می باشد ) در اثر مصرف آتورواستاتین عامل دیگری برای کاهش تولید LDL به شمار می آید.

در خرگوش هایی که هیپرکلسترولمی اندوژن داشتند و با غذاهای غنی از کلسترول تغذیه شده بودند ، تجویز آتورواستاتین با دوزهای 1،3 و10 میلی گرم به ازاء هر کیلوگرم وزن حیوان به مدت 6 تا 7 هفته موجب کاهش کلسترول تام پلاسما به صورتی وابسته به دوز از 38 ( با کمترین دوز ) تا 54 درصد ( با بیشترین دوز )گردید.

در موش های صحرایی بر خلاف لوواستاتین و pravastatin ، آتورواستاتین طول اثر بیشتری در کبد داشت ( تا 8 ساعت ). در همین موش ها آتورواستاتین به صورتی وابسته به دوز موجب کاهش تری گلیسرید پلاسما ( از 22 تا 53 درصد ) و تری گلیسرید کبد ( از 15 تا 35 درصد ) شد. در خوکچه های هندی تغذیه شده با غذای غنی از کلسترول که موجب بالا رفتن کلسترول تام و نیز LDL آن ها شد تجویز دوزهای 1،3،10،20 mg/kg آتورواستاتین به مدت 3 هفته ، به نحو معنی داری به ترتیب موجب کاهش LDL به میان 34 ، 42، 47 و 70 درصد گردید اما میزان HDL تغییر معنی داری پیدا نکرد. میزان ترشح آپولیپوپرتیین (APO B) B با تجویز دوز mg/kg 20 در همین خوکچه ها ، 76 درصد کاهش نشان داد ، به نظر می رسد که دلیل کاهش APO B پلاسما ، تقلیل ترشح آن از کبد باشد.

در نمونه های انسانی با مهار آنزیم ردوکتاز توسط آتورواستاتین ، ذخایر کلسترول درون سلولی ( خصوصا در سلول های کبدی که در معرض بالاترین غلظت دارو نسبت به سایر بافت ها قرار دارد) کاهش پیدا می کند. افزایش جبرانی تعداد گیرنده های LDL در سطح سلول های کبدی به برداشت کلسترول LDL بیشتری از پلاسما می انجامد و در نتیجه LDL پلاسما کاهش پیدا می کند البته دلیل دیگر آن مهار سنتز ملکول های لیپوپروتیین با دانستیه بسیار کم ( VLDL) در کبد است ، زیرا که VLDL پس از ترشح از کبد و بعد از تاثیر پذیری از انزیم لیپوپرتیین لیپاز ( مستقر در عروق ، مویرگ ها ) و تقلیل چشمگیر میزان تری گلیسرید آن ، به صورت ملکول های LDL در می آید. در مبتلایان به هیپرتری گلیسریدمی ، آتورواستاتین به نحو معنی داری موجب کاهش TG می شود. البته توفق عمومی بر این است که آنزیم HMG COA ردوکتاز نقش مستقیمی برای توضیح اثر آتورواستاتین بر سطح تری گلیسرید پلاسمایی پیشنهاد شده است : کاهش چشمگیر سنتز کلسترول در سلول های کبدی ممکن است بر امکان کنار هم قرار گرفتن ( مونتاژ ) اجزاء ملکول VLDL تاثیر بگذارد زیرا یکی از اجزاء این ملکول ( هر چند در مقایسه با میزان TG موجود در آن ، اندک ) کلسترول است و فقدان دسترسی به این جزء یا کاهش دستیابی به آن می تواند بر تولید ملکول VLDL و از طریق آن بر میزان تری گلیسرید پلاسما تاثیر بگذارد.

میزان اسید موالونیک پلاسما یک نشانگر مناسب از میزان تولید کلسترول به صورت درون تنی ( in vivo) می باشد. تجویز روزانه 80 میلی گرم آتورواستاتین به مدت 6 هفته موجب کاهش تا 59 درصد اسید موالونیک گردید. در این بررسی مبتلایان به هیپرکلسترولمی خانوادگی ( از نوع هتروزیگوت ، با یک ژن معیوب برای تولید گیرنده LDL ) شرکت داشتند.

تجویز روزانه 40 میلی گرم آتوراستاتین به مدت 15 روز در 16 داوطلب سالم ( با وضعیت چربی نرمال ) موجب کاهش کلسترول تام تا 34 درصد ، LDL تا 48 درصد ، VLDL تا 37 درصد و تری گلیسرید تا 25 درصد شد. میزان کاهش کلسترول با دوز روزانه 80 میلی گرم آتورواستاتین بیشتر از حداکثر دوزهای توصیه شده برای پراواستاتین و سیمواستاتین است که این مساله میتواند بیانگر مهار بیشتر آنزیم این ردوکتاز با دوز مصرفی آتورواستاتین باشد.

در مطالعه دیگری گروه های مختلفی از مبتلایان به هیپرکلسترولمی ( نوع هتروزیگوت فامیلی یا غیر فامیلی ) و دیس لیپیدمی مخلوط ، آتورو استاتین با دوزهای مختلف و به مدت 6 هفته موجب کاهش کلسترول توتال ، VLDL , LDL و بالاخره TG شد که در جدول شماره (1) میزان این تغییرات درج شده است.

اثر درمانی ظرف 2 هفته ظاهر شد و حداکثر پاسخ در هفته چهارم به دست آمد و در هفته های بعد در هیمن حد باقی ماند.

در یک بررسی بالینی بزرگ تر بیماران با دریافت روزانه 10 میلی گرم آتورواستاتین به مدت 16 هفته با درصدهای متفاوتی ( به شرح زیر ) به اهداف توصیه شده توسط NCEP رسیدند :

93 درصد بیماران که کمتر از 2 عامل خطر برای CHD داشتند و LDL آن ها قبل از آغاز درمان برابر یا بزرگ تر از mg/dl 190 بود به حد برابر یا کمتر از mg/dl 160 رسیدند. 65 درصد بیماران که در معرض 2 یا بیش از 2 عامل خطر برای CHD قرار داشتند و LDL قبل از درمان آن ها برابر با یا بیشتر از mg/dl 160 بود به میزان LDL برابر یا کمتر از mg/dl 130 رسیدند و بالاخره 19 درصد مبتلایان به CHD با LDL برابر با یا بیشتر از mg/dl 130 به هدف درمان یعنی LDL برابر یا کمتر از mg/dl100 دست پیدا کردند.

در مورد تاثیر آتورواستاتین بر میزان TG بررسی دیگری با شرکت 64 بیمار گرفتار هیپرگلیسسریدمی ( با متوسط TG برابر 565 میلی گرم ) انجام گرفت که در آن از دوزهای 10، 20و 80 میلی گرم آتورواستاتین استفاده شد و به ترتیب تری گلیسرید آن ها 41 درصد ، 7/38 درصد و 8/51 درصد با هر یک از این سه دوز کاهش نشان داد. در همین مطالعه کاهش VLDL بیماران به ترتیب 8/48 درصد ، 6/44 درصد و 62 درصد گزارش گردید.

مقایسه اثر داروهای استاتینی مختلف با حداقل و حداکثر دوز بر انواع لیپوپروتیین ها به نقل از کتاب Drug Facts & Comparison چاپ سال 2001 به شرح مندرج در جدول شماره (2)است.

آتورواستاتین بعد از مصرف خوراکی سریعا جذب شده حداکثر غلظت پلاسمایی آن ظرف 1 تا 2 ساعت به دست می آید . میزان جذب متناسب با دوز تجویزی آتورواستاتین افزایش پیدا می کند.

فراهمی زیستی ملکول آتورواستاتین 14 درصد و میزان مهار آنزیم ردوکتاز حدود 30 درصد است. اندک بودن فراهمی عمومی دارو به پاکسازی پره سیستمیک در مخاط دستگاه گوارش و یا در کبد نسبت داده می شود.

بر خلاف لوواستاتین ، مصرف همزمان این دارو با غذا موجب کاهش جذب آن می شود بدین ترتیب 25 درصد و 9 درصد کاهش پیدا می کند. آتورواستاتین تا 98 درصد به پروتیین های پلاسما متصل می شود. راه اصلی دفع این دارو در انسان ، صفرا می باشد ، کمتر از 5 درصد دوز مصرفی از ادرار خارج می شود بنابراین بیماری های کلیوی تاثیری بر غلظت پلاسمایی داو نداد اما در صورت نارسایی کبد ، افزایش چشمگیر غلظت پلاسسمایی آتورواستاتین مورد انتظار است. آتورواستاتین وسیعا متابولیزه شده در بررسی های برون تنی ( in vitor) میزان مهار آنزیم رودکتاز توسط این متابولیت ها برابر ملکول آتورواستاتین است به طوری که حدود 70 درصد فعالیت مهاری دارو به متابولیت های فعال آن نسبت داده می شود. نقش آنزیم (p450 3A4) در متابولیزه کردن ایین دارو با اهمیت است زیرا با تجویز همززمان اریترومایسین و آتورواستاتین ( اریترومایسین مهارگر شناخته شده این ایزوزیم است ) غلظت پلاسمایی آتورواستاتین افزایش نشان می دهد.

از آتورواستاتین برای کاهش کلسترول پلاسمایی افزایش یافته و LDL بالا استفاده می کنند البته پس از آن که بیمار تحت رژیم غذایی ویژه با کلسترول محدود قرار گرفت.

قبل از آغاز درمان چربی های پلاسمایی بیمار را به طور ناشتا اندازه گیری می کنند و به عنوان بخشی از ارزیابی ایمن بودن دارو ، آزمون های عملکرد کبدی و کرآتین فسفوکیناز (CPK) پلاسما نیز انجام می شود. دلایل ثانویه بالا رفتن کلسترول مثل چاقی ، کنترل ناکافی دیابت قندی ، کم کاری تیرویید ، سندرم نفروتییک ، بیماری انسدادی کبد یا دارو درممانی بایستی بررسی و ارزیابی شوند. هدف نهایی از درمان کاهش LDL طبق توصیه های NCEP(National Cholesterol Education Program) خواهد بود ( جدول 3 ).

در طول درمان ، آتورواستاتین به صورت خوراکی و یک بار در روز تجویز می شود. دوز پیشنهادی برای شروع درمان mg10 است که می توان آن را تا 80 میلی گرم در روز افزایش داد ، دلیل افزایش رسیدن به سطح مطلوب LDL طبق توصیه NCEP می باشد که در جدول ذکر شد.

● موارد منع مصرف

ـ بیماری کبدی فعال یا بالا بودن ترانس آمینازهای سرم

ـ حساسیت بیش از حد به ماده موثره یا اجزاء موجود در دارو

ـ حاملگی ( مصرف همه داروهای استاتینی به دلیل این که وجود کلسترول و فرآورده های حاصل از آن برای رشد جنین ضروری هستند ( منجمله تولید غشاء سلول های جدید و سسنتز استروییدها در دوران شیردهی ).

● هشدارها

افزایش ماندگار ترانس آمینازهای سرم در حدی فراتر از 3 برابر حداکثر محدوده نرمال در 7/0 درصد بیماران تحت درمان با آتورواستاتین در جریان مطالعات کارآزمایی بالیینی گزارش شد ، البته میزان بروز این اختلال برای دوزهای 10،20،40،80 میلی گرم دارو به ترتیب 2/0،6/0،6/0،3/22 درصد اعلام شده بود.

توصیه می شود که قبل از آغاز درمان با آتوراستاتین آزمون های عملکرد کبدی به عمل آید و 12 هفته بعد از آغاز درمان و پس از آن نیز به طور منظم ( حداقل سالی دو بار ) این آزمون ها تکرار شوند. در صورت افزایش دوز دارو نیز اندازه گیری این آنزیم ها ضروری می شود.

به طور معمول در سه ماهه آغاز درمان میزان آنزیم های کبدی تغییر پیدا می کند ، بیمارانی که

آنزیم های کبدی آن ها بالا می رود بایستی تحت پایش قرار گیرند و در صورت لزوم دوز داروی آن ها تقلیل پیدا کند تا زمانی که این اختلال رفع شود. در صورتی که افزایش آنزیم های ALT و AST از مرز سه برابر حداکثر نرمال گذشت ، قطع فوری درمان توصیه می شود.

علاوه بر اختلال در عملکرد کبد ، بروز رابدومیولیز یا نارسایی حاد کلیوی متعاقب بروز میوگلوبینوری با مصرف داروهای اسستاتینی گزارش شده است.

بیماران تحت درمان با آتورواستاتین از میالژی شکایت کرده اند. بروز میوپاتی با نشانه های درد یا ضعف عضلانی همراه با افزایش کرآتین فسفوکیناز (CPK) در حد 10 برابر حداکثر محدوده نرمال بایستی موجب قطع درمان بشود علاوه بر این هر یک از بیماران دچار میالژیی ، Tenderness ( ناسور شدن ) عضله یا ضعف عضله و یا بالا رفتن CPK بایستی زیر نظر قرار بگیرند. به بیماران باید توصیه شود که در صورت بروز علایم فوق خصوصا اگر همراه با بیحالی و یا تب باشد ، مراتب را به آگاهی پزشک معالج برسانند. احتمال بروز میوپاتی در صورت مصرف هم زمان داروی استاتینی با داروهای زیر افزایش پیدا می کند : سیکلوسپورین ، مشتقات اسید فیبریک ( جمفیبروزیل ، کلوفیبرات و )

اریترومایسین و ضد قارچ هایی با ساختار آزولیی ( کتوکونازول ، فلوکونازول و ) لذا بایستی از مصرف هم زمان ـ حتی المقدور ـ اجتناب شود یا در صورت مبرم بودن نیاز ، بعد از تعدیل دوز داروی استاتینی و داروی دیگر مصرف انجام گیرد البته در این حالت نیز اندازه گیری منظم CPK و توجه به نشانه های بروز میوپاتی نبایستی از نظر دور گردند در بیمارانی که میوپاتی به صورت حاد در آن ها بروز می کند یا بیمارانی که دارای عامل خطر برای مساعد کردن گسترش نارسایی کلیه متعاقب بروز را بدومیولیز هستند (مثل عفونت های حاد شدید ، هیپوتانسیون ، جراحی های عمده بزرگ ، تروما ، داشتن اختلالات شدید متابولیکی ، اندوکرینی و یا الکترولیتی و نیز تشنج های غیر قابل کنترل ) توجه به وضعیت بیمار جدی تر و مبرم تر خواهد بود.

FDA ، 12 مورد میوپاتی شدید یا رابدومیولیز با مصرف هم زمان لووستاتین و جمفیبروزیل را گزارش کرده اسست. در همه این بیماران میزان CPK سرم بیش از IU/L10000 بود ، 4 بیمار میوگلوبینوری داشتند.

مصرف داروهای استاتینی با کلستیرامین بایستی با 4 ساعت فاصله صورت بگیرد تا ممانعتی در جذب داروی استاتینی ایجاد نشوند. مصرف دیلتیازم موجب بالا بردن غلظت داروی استاتینی شده خطر بروز عارضه ( رابدومیولیز و ) را بالا می برد.

نام های معروف تجارتی این دارو عبارتند از : Lipitor (در آمریکا ، کانادا ، مکزیک ، استرالیا ، اندونزی ، فیلیپین ، آفریقای جنوبی و ) ، Sortis ( در آلمان ) و Tohor ( در فرانسه ).