شیوع بیماری های آلرژیک مثل آسم، در کشورهای توسعه یافته در حال افزایش است. بنابر اطلاعات اپیدمیولوژیکی و تجربی اخیر ابتلاء به برخی بیماری های عفونی شایع در کشورهای در حال توسعه در دوران کودکی به دلیل واکسیناسیون کامل و دقیق در کشورهای توسعه یافته، ممکن است باعث بروز بیماری های آلرژیک گردد. در این مقاله، اطلاعات موجود در این زمینه مرور می شود.
درباره ی اختلالات ژنتیکی چه میدانید ؟
● اثر بیماری های عفونی برآتوپی
شیوع اختلالات آتوپیک، به ویژه آسم، در کشورهای توسعه یافته در مقایسه با کشورهای در حال توسعه در حال افزایش است به طوری که در این کشورها 30ـ 20 درصد جمعیت به این اختلالات مبتلا هستند. شیوع آسم در جوامع غربی در 20 سال اخیر دو برابر شده است (2و1). علت دقیق این اختلالات روشن نیست اما چند دلیل احتمالی برای آن وجود دارد:
1) ممکن است مردم کشورهای توسعه یافته در مقایسه با مردم کشورهای جهان سوم زمینه ژنتیکی متفاوتی داشته باشند که بیشتر به بیماری های آلرژیک مبتلا می شوند. ولی به نظر می رسد این دلیل اختلاف یاد شده نباشد. هر چند آسم فامیلی است و تحقیقات مختلف لوکوس های ژنتیکی گوناگونی را نشان داده که مستعد کننده این بیماری هستند، بعید است ترکیب ژنتیکی جمعیت در طول یک قرن به طور قابل توجهی تغییر کند (2و1). در ضمن وقتی مردمی که متعلق به کشورهای در حال توسعه هستند در معرض شرایط زندگی غربی قرار می گیرند دچار افزایش بیماری های آلرژیک می شوند(2).
2) ممکن است میزان پایین تر آلودگی صنعتی در کشورهای در حال توسعه، به بروز کمتر بیماری های آلرژیک منجر شود. با وجود این نسبت آتوپی در افرادی که در مناطق بسیار آلوده لهستان یا آلمان شرقی سابق زندگی می کنند کمتر از افرادی است که در سوید یا آلمان سکونت دارند که اساسا این کشورها کمتر آلوده هستند(2).
3) بالاخره تصور می شود افزایش آتوپی تا حدی به علت کاهش منظم میزان و یا شدت بیماری های عفونی در جهان توسعه یافته باشد (3و2). مطابق فرضیه بهداشت ( Hygiene Hypothesis ) برخورد کمتر با آلودگی و عفونت های دوران کورکی ممکن است به بلوغ ناکارآمد ایمنی و بنابراین بروز آلرژی در افراد آتوپیک منجر شود(4). مطالعات اپیدمیولوژیکی اخیر که نشان می دهند رابطه معکوسی بین آتوپی و ایمونیزاسیون و یا عفونت با مایکوباکتریا، سرخک یا هپاتیت A وجود دارد تأ;یید کننده این فرضیه می باشند(2). همین طور مشاهده شده رابطه معکوسی بین تعداد افراد خانواده و خطر آتوپی وجود دارد، به طور مثال شانس ابتلا به آسم در بچه هایی که خواهر و برادر ندارند بیشتر است، که احتمالا این رابطه با این فرضیه قابل توضیح است که عفونت های دوران کودکی درخانواده های بزرگتر متداول تر می باشد (5و3).
درباره فرض سوم تناقضاتی در مطالعات وجود دارد: مثلا درباره بعد خانواده در مطالعات دیگر نشان داده شده ارتباط تعداد افراد خانوده با بیماری های آتوپیک بر مبنای بیماری های عفونی شایعی مثل سرخک، خروسک، سیاه سرفه، آبله مرغان، سرخجه و اوریون که در دوران کودکی ایجاد می شوند قابل توضیح نیست (6و3). یا در برخی مطالعات، به طور کلی شواهدی مبنی بر عفونت های کمتر (شامل خروسک، سیاه سرفه، سرخک، اوریون و آبله مرغان) در کسانی که بیماری آلرژیک در آن ها پیشرفت می کند پیدا نشد (7و6). در مطالعه آینده نگری که Ponsonby و همکاران (5) انجام دادند، به این نتیجه رسیدند که عفونت های مجرای تنفسی تحتانی در سال اول زندگی با افزایش خطر آسم در 7 سالگی مرتبط است، همچنین مشخص کردند که سرماخوردگی (عفونت مجرای تنفسی فوقانی) در یک ماهگی با افزایش خطر آسم در 7 سالگی همراه می باشد.
با این حال شواهد غیر مستقیمی برای این فرضیه هست: نشان داده در گینه بیسااو، بچه هایی که سرخک گرفته باشند کمتر از آن هایی که سرخک نگرفته اند حساسیت پوستی به ماهیت پیدا می کنند، همین طور بچه های ژاپنی که ازدیاد حساسیت تأ;خیری به توبرکولین دارند کمتر از بچه های توبرکولین منفی دچار آتوپی یا علایم آسم می شوند و سربازان ارتش ایتالیا اگر از نظر سرولوژیک برای هپاتیت A مثبت باشند احتمال کمتری دارد آسم، رینیت آلرژیک یا آتوپی بگیرند، که این شاهد اخیر، به تازگی در نمونه جمعیتی کلی هم مشاهده شده است (7و3،1). از زمان معمول شدن ایمن سازی علیه سرخک و سیاه سرفه در انگلیس در سال 1950 و 1968، وقوع این بیماری ها کاهش داشته است و این کاهش با افزایش شیوع آسم در بچه ها منطبق می باشد.
در مطالعه cohort که در سال 2001 در آلمان انجام شد، مشخص شد عفونت های مکرر ویروسی غیر از عفونت های مجرایی تنفسی تحتانی در اوایل زندگی، ممکن است سیستم ایمنی نابالغ را به سمت فنوتیپ Th1 تحریک کنند، بنابراین خطر پیشرفت آسم را تا زمان سن مدرسه کاهش می دهند. در این مطالعه مطرح شد فقط عفونت های ویروسی ارتباط معکوس معنی داری با آسم در سن 7 سالگی دارند و اثر حفاظتی بیماریهای عفونی ویروسی عمدتا وابسته به دو زیر گروه است: runny nose و عفونت های ویروسی تیپ هرپس ( هرپس، التهاب منتشر مخاط دهان یا stomatitis، واریسلا). عفونت های باکتریایی، قارچی، گوارشی یا عفونت های مجرای ادراری هیچ اثر معنی داری بر آسم نداشتند(8). در مطالعه ای که در سال 1998 در دانش آموزان ابردین (Aberdeen ) انگلیس انجام شد، مشخص شد داشتن سه خواهر و یا برادر بزرگ تر یا بیشتر با کاهش معنی دار خطر اگزما و تب یونجه همراه است. در مقابل، داشتن سه خواهر و یا برادر کوچک تر یا بیشتر با خطر کمتر آسم همراه است. تعداد کلی خواهرها و برادرها، نسبت به تعداد خواهر و برادرها ی بزرگ تر یا کوچک تر اثر حفاظتی مستقل قوی تری بر بیماری آتوپیک دارد (3). محققان آلمانی کشف کرده اند که شیوع آسم در کوچک ترین بچه های خانواده های بزرگ، نسبت به بچه های بزرگتر کمتر است (1). بچه های کوچک تر در مقایسه با بچه های تنها یا بزرگ تر از خواهرها و برادرهایشان عفونت های بیشتر می گیرند. با این حال بعید به نظر می رسد که تغییرات تعداد افراد خانواده در سه دهه گذشته چنان اثری بر آسم داشته باشد تا مسؤ;ول تغییر در شیوع این بیماری باشد(3).
جالب توجه است که در مطالعه ابردین، افرادی که سرخجه، سیاه سرفه، اوریون یا آبله مرغان قبل از سه سالگی یا در سه سالگی گرفته بودند، در مقایسه با آن هایی که این عفونت ها را در بچگی (یعنی قبل از سن 14ـ 10 سالگی) نگرفته بودند در موارد بیشتری به آسم، اگزما یا تب یونجه مبتلا شدند. بعد از تنظیم سن، جنس، موقعیت اجتماعی پدر، تعداد کل خواهرها و برادرها، تنها عفونتی که با افزایش معنی دار خطر ابتلا به آلرژی همراه بود، سرخجه بود که به طور مستقل به اگزما مرتبط است. سرخک دوران اولیه کودکی اثر بسیار کمی بر شیوع بیماری آتوپیک دارد، هر چند شیوع آسم تا حدی در آن هایی که قبل از سه سالگی سرخک می گیرند پایین تر است(3).
به هر حال این تناقض ها در مطالعات ممکن است ناشی از اختلافات در نمونه های جمعیتی و روش های مطالعه باشد، یا عفونت هایی که از آتوپی جلوگیری می کنند ممکن است آن هایی باشند که در این مطالعات بررسی نشده اند (7و6،3).
در تحقیقی که در سال 2000 در ایتالیا انجام شد، مشخص شد مواجه با عفونت های دهانی گوارشی یا عفونت های غذایی (توکسوپلاسما گوندی، ویروس هپاتیت A و هلیکوباکترپیلوری) ارتباط معکوس با آتوپی و آلرژی تنفسی دارد اما ویروس هایی که از طریق مسیرهای دیگر منتقل می شوند، یعنی سرخک، اوریون، سرخجه، آبله مرغان، هرپس سیمپلکس تیپ او سیتومگالو ویروس چنین ارتباطی ندارند. ویروس هپاتیت A ، توکسوپلاسماگوندی و هلیکوباکترپیلوری از راه دهان و آب و غذای آلوده می توانند ایجاد بیماری کنند. در مقابل سرخک، اوریون، سرخجه و آبله مرغان ویروس های هوایی هستند که انتقال آن ها کمتر تحت تأ;ثیر بهداشت قرار می گیرد، ویروس هرپس سیمپلکس و سیتومگالو ویروس هم به طور عمده از طریق تماس طولانی فرد با فرد منتقل می شوند. در این مطالعه، اولین شواهد اپیدمیولوژیکی فراهم شد مبنی بر این که میکروب های دهانی گوارشی و غذایی بیشتر از ویروس های تنفسی هوایی اثر محافظتی ضد آتوپی ایجاد می کنند و مطرح می کند که بافت لنفوییدی همراه روده، همان محلی است که در آن در اثر مواجه میکروبی مناسب انحراف پاسخ ایمنی در مقابل آلرژن های هوایی معمول می شود. مدل های حیوانی شواهدی برای این فرض فراهم می کنند، مثلا در موش بعد از تولد، فلور روده برای افزایش ترجیحی ایمنی ( T- helper ) Th1 در برابر آنتی ژن های محیطی ضروری است، یا در موش صحرایی، باکتری های روده ای تغییر ایزوتایپ l gE را تنظیم می کنند، یا در موش های germ free پاسخ های Th2 به القای تولرانس دهانی حساس نیستند، و تشکیل مجدد میکروفلور روده ای یا تجویز دهانی مواد میکروبی (لیپوپلی ساکارید) این حساسیت را بهبود می دهد بنابراین مانع آتوپی می شود (7).
در یک بررسی فلورکومانسال روده ای بچه های سویدی (که در آن ها شیوع آلرژی بالا است) با بچه های استونی (که در آنها شیوع آلرژی پایین است) بررسی و مقایسه شد، مشخص شد که ممکن است تفاوت هایی در کلونیزاسیون مجرای گوارشی جمعیت هایی که شیوع بیماری های آلرژیک در آن ها بالا است وجود داشته باشد. در بچه های استونی یک ساله، کلونیزاسیون شدید با لاکتوباسیلوس ها وجود داشت در حالی که کلسترید یا در بچه های سویدی بیشتر بود. تحقیقات بیشتر نشان داد بچه های هر دو جمعیت که بیماری های آتوپیک در آن ها بروز می کند کمتر با لاکتوباسیلوس ها کلونیزه می شوند ودارای میزان بیشتری از ارگانیسم های هوازی هستند. از طرف دیگر، ممکن است بچه هایی که بیماری آلرژیک در آن ها پیشرفت می کند نتوانند محصولات باکتریایی را که از فلورکومانسال مشتق می شوند بشناسند یا پاسخ کاملی علیه آن ها ایجاد کنند. این حالت ممکن است در بچه هایی که پاسخ ضعیف به واکسیناسیون DPT دارند و بعدها در آن ها آتوپی پیشرفت می کند وجود داشته باشد، پاسخی که ممکن است مشاهده همراهی معکوس بین پاسخ های توبرکولینی و بیماری آتوپیک را توضیح دهد(9).
در مطالعه ای که Farooqi و Hopkin انجام دادند (6) نشان داده شد سه متغیر به طور معنی دار با آسم، تب یونجه و اگزمای بعدی همراهند که شامل آتوپی مادرزادی (مادری)، ایمن سازی با واکسن پرتوسیس سلولی و درمان با آنتی بیوتیک های خوراکی در اوان زندگی می باشند. اثر آتوپی مادری به عنوان یک اثر ژنتیکی قابل درک است. واکسن پرتوسیس سلولی کامل به صورت بخشی از واکسن سه گانه DPT همراه ادجوانت آلوم تجویز می شود و به طور معنی دار با اختلالات آتوپیک بعدی مرتبط است. در حیوانات تجربی هم تعدادی از مشاهدات تأ;کید می کنند بوردوتلاپرتوسیس و توکسین هایش قدرت بالقوه افزایش Th2 را دارند و در جوندگان عامل مشوق قوی تولید lgE هستند. در این مطالعه درمان خوراکی آنتی بیوتیکی به هر دلیلی در دو سال اول زندگی قوی ترین پیش گویی کننده اختلالات آتوپیک بعدی بود. البته در تفسیر آن، یک موضوع مهم که باید در نظر گرفته شود علت معکوس است، از آن جا که اختلالات آتوپیک باعث علایم تنفسی می شوند، که ممکن است با عفونت اشتباه یا با آن مخلوط شود، بیماری آتوپیک ایجاد شده باید با آنتی بیوتیک ها آماده درمان شود، از این رو تصور می شود درمان آنتی بیوتیکی باعث اختلال آلرژیک شده است. به علاوه، آنتی بیوتیک ها ممکن است برای عفونت هایی داده شود که ممکن است خودشان Th2 را افزایش دهند مثل ویروس ستسیشیال تنفسی.
لازم به ذکر است در مطالعه ای که s.llli و همکاران انجام دادند (8) هیچ ارتباطی بین درمان آنتی بیوتیکی و بروز آسم در سن 7 سالگی پیدا نکردند.
با این حال فلور میکروبی روده نقش مهمی در برنامه ریزی و پیشرفت ایمنی سیستمیک در اوان زندگی ایفا می کند و بافت لنفوییدی حیواناتی که در وضعیت بدون میکروب (germ free ) به دنیا می آیند یا آن هایی که تحت آلودگی زدایی آنتی بیوتیکی روده قرار می گیرند، به طور ضعیفی پیشرفت می کند و این ها مکانیسم ایمنی Th1 معیوب دارند. بنابراین، درمان بچه های کوچک با آنتی بیوتیک های وسیع الطیف خوراکی ممکن است روده را از عناصر مهم پیش برنده Th1 فلورمیکروبی تهی کند، در سن حساسی که به برتری ایمنی Th1 بر Th2 و افزایش اختلالات آتوپیک منجر می شود آنتی بیوتیک ها ممکن است اثرات مستقیمی بر اعمال ایمنی انسان هم داشته باشند (6).
یکی از جنبه های غریب ارتباط بین عفونت ها و آتوپی، ارتباط مثبت بین اختلالات آتوپیک و سندرم هایی مثل عفونت های مجرای ادراری است که برای آن هیچ ارتباط گزارش شده ای با اختلالات آتوپیک وجود ندارد. درمان آنتی بیوتیکی برای بسیاری از این بیماری هایی عفونی متداول است و شاید به همین دلیل اختلالات آتوپیک بعد از ابتلا به آن ها افزایش می یابند (6).
مسأ;له دیگر این که اختلال آتوپیک بعد عفونت سرخک (اگر قبلا ایمن سازی سرخک انجام نشده باشد)، نسبت به موقعی که عفونت سرخک بعد ایمن سازی سرخک ایجاد می شود کمتر است (6و3) اطلاعات بیشتری لازم است تا این مطلب روشن شود چون عفونت سرخک اثرات ایمنی پیچیده ای دارد، بعد از عفونت سرخک سایتوکاین IL 12 کاهش یافته و IL-4 افزایش می یابد. ایمن سازی سرخک هم با القای پاسخ غالب Th2 حساسیت به آتوپی ایجاد می کند. بنابراین برنامه واکسیناسیون ملی سرخک در انگلیس ممکن است تا قسمتی تغییر در افزایش شیوع آسم را توضیح دهد (6و3).
جالب است که اطلاعات اخیر مطرح می کنند لازم نیست میکروب ها بیماری را ایجاد کنند تا اثر حفاظتی ضد آتوپی ایجاد شود. برای مثال، بیشتر موارد ابتلا به توکسوپلاسماگوندی بعد از تولد بدون تظاهرات بالینی است، اما توکوپلاسماگوندی قویا سلول های دندریتیک را تحریک می کند تا در بدن IL 12 تولید کنند که ملکول کلیدی در انحراف پاسخ های سلول T به سمت فنوتیپ Th1 می باشد. باکتری های هوازی بیماری زا مثل مایکوباکتریوم توبرکلوزیس، یا مواد باکتریایی استنشاقی (اندوتوکسین ها) هم ممکن است با تحریک مکان های دیگر مثل بافت لنفوییدی برونشی مانع آلرژی تنفسی شوند (7).
در ضمن باید توجه کرد که محققان الزاما نقش سببی مستقیمی برای هلیکوباکترپیلوری، ویروس هپاتیت A یا توکسوپلاسماگوندی در کاهش خطر آتوپی که مشاهده می شود قایل نیستند. ترجیحا، در نظر گرفته می شود که مثبت بودن سرمی به این میکروب ها، نشانه بسیار قابل اعتمادی از پرورده شدن در محیطی است که مواجهه بیشتری با میکروب های دهانی گوارشی یا غذایی دیگر وجود دارد که ممکن است اثراتی را اعمال کنند که مانع آتوپی می شوند. این مطالعات مطرح می کنند که تحریک میکروبی مناسب در افرادی که در معرض توکسوپلاسماگوندی، ویروس هپاتیت A یا هلیکوباکترپیلوری قرار می گیرند در اوان کودکی کاملا مانع آتوپی می شود یا در برخی افراد ممکن است دیرتر عمل کند تا در دوران بزرگسالی از افزایش حساسیت بدون علایم بالینی که طی دوران کودکی شروع شده بود و آغاز علایم تنفسی آلرژیک ممانعت کند. بنابراین، این فرضیه وجود دارد که ممانعت از حساسیت آتوپیکی ممکن است منحصرا محدود به یک دوره مشخص در اوایل زندگی نباشد، ترجیحا ممکن است پروسه دینامیک و کمی باشد که تا حداقل دوره جوانی امتداد می یابد و تابع فاکتورهای ژنتیکی است که تنظیم می کنند چقدر زود و چقدر شدید مواجه میکروبی مداوم باید باشد تا محافظت دایم از حساس سازی آتوپیک ایجاد یا در شروعش تأ;خیر ایجاد کند (7). اما محققان دیگر ممکن است در سرکوب فنوتیپ آتوپیک مؤ;ثر باشد که درباره آن در ادامه توضیح داده می شود.
● اثر رژیم غذایی و حیوانات بر آ;توپی
خوردن روزانه غذاهای سنتی که مواد محافظ ضد میکروبی ندارند و تحت مراحل بهداشتی قرار نگرفته اند ممکن است به جلوگیری از آتوپی کمک کند.
رژیم
غذایی سنتی ممکن است یا با فراهم کردن تحریک روزانه میکروبی مناسب سیستم ایمنی مخاطی عمل کند (مثل گونه های مایکوباکتریا)، یا با حمایت از تشکیل کلونی روده ای و Tu rnover بالای کومانسال های مناسب (مثل انتروباکتریاسه، یا گونه های لاکتوباسیلوس) عمل کند (7). در ضمن گفته شده تغییر در میزان بیماریهای آتوپیک در کشورهای غربی ممکن است به تغییر در گرفتن مواد محافظتی مربوط باشد که از طریق غذا به بدن می رسند (3).
ارتباط معکوس بین توکسوپلاسماگوندی و آتوپی ممکن است بر این امر دلالت کند که مواجه بیشتر با میکروب ها و آنتی ژنهای آن ها که از حیوانات آزاد می شود ممکن است مانع آتوپی شود، فرضیه ای که با مطالعه بچه های کشاورزان ایجاد شده است. در اینجا باید احتیاط کرد، چون مواجهه زودرس با حیوانات خانگی در محیط بهداشتی، ممکن است در افراد مستعد حساس سازی lgE اختصاصی نسبت به آلرژن های حیوانی را تسهیل کند (7).
● بیماریهای عفونی و پاسخ های ایمنی تیپ Th 1
چطور بیماریهای عفونی می توانند مانع ظهور بیماریهای آتوپیک شوند؟ عفونت های داخل سلولی مثل سرخچه، آنفولانزا، هپاتیت A و سل، پاسخ های تیپ Th 1 را القا می کنند، که به محیط ایمونولوژیکی منجر می شود که اینترفرون گامای ( IFN γ ) فراوان دارد. IFN γ ، هم در بدن وهم در آزمایشگاه در سرکوب پاسخ های ایمنی Th 2 نقش دارد. نشان داده شده است که سلول های native T ، بعد از فعال شدن با سلول های عرضه کننده آنتی ژن و در غیاب IL 4 ، هم زنجیره آلفا هم بتای گیرنده IL 12 را بیان می کنند، بنابراین پیشرفت سلول Th 1 با واسطه IL 12 تسهیل می شود. با این حال در حضور IL 4، بیان زنجیره بتای گیرنده IL 12 مهار می شود و به تکامل سلول Th 2 منجر می شود. زنجیره بتای گیرنده IL 12 در حضور IFN γ بیان می شود، صرف نظر از این که IL 4 باشد یا نباشد، بنابراین در میان مخزن سلول native T تکامل سلول Th 1 را تحریک می کند (2). احتمال شگفت آور این است که محیط Th1 که بیماریهای عفونی ایجاد می کنند ممکن است مانع تکامل سلول های Th 2 اختصاصی آلرژن شود و از نتایج چنین تکاملی (یعنی اختلالات آتوپیک) جلوگیری کند. چند مطالعه از این نظریه حمایت می کنند، ثابت شده عفونت M.bovis BCG در موش ها می تواند گسترش ایوزینوفیلی راه های هوایی را که به واسطه آلرژن القا می شود و حساسیت بیش ازحد راه های هوایی را مهار کند. توضیح احتمالی این نتایج این است که IFN γ که در طول پاسخ Th1 تولید می شود به طور مستقیم مانع تکامل سلولهای Th2 اختصاصی آلرژن با مکانیسمی که در بالا توضیح داده شد می شود. با این وجود این ممکن است مکانیسم های دیگری هم باشند که به واسطه آن ها عفونت ها مانع تکامل فنوتیپ آلرژیک می شوند. مثلاً; محیط سایتوکاینی که پاسخ های Th1 القا می کنند ممکن است سلول های native T helper را به سمت Th1 ببرد و از تکامل به سمت سلولهای Th2 دور کند، که این کار را با مهار بیان فاکتورهای رونویسی که برای تمایز سلول های Th 2 لازمند و یا القای تولید فاکتورهای رونویسی که مسیول ایجاد سلولهای Th1 هستند انجام می دهند. به علاوه، پاسخ های ایمنی Th1 ممکن است به طریقی مانع بیان کموکاین هایی شود که به طور طبیعی در طول التهاب آلرژیک القا می شوند و برای جایگزینی مناسب ایوزینوفیل ها و سلول های Th2 در بافت های ملتهب ضروری هستند. هر چند واضح است که عفونت هایی که پاسخ های Th1 را القا می کنند این قابلیت را دارند که پاسخ های Th2 را مهار کنند، ممکن است موقعیت هایی باشد که در آن این اتفاق نمی افتد. مثلاً;، عفونت با M.Bovis BCG قویاً; مانع پیشرفت پاسخ Th2 موضعی در ریه می شود اما مانع پاسخ آلرژیک سیستمیک نمی شود. این امر مطرح می کند که عفونت باید در همان محل پاسخ آلرژیک رخ دهد تا بیشترین اثر مهاری را داشته باشد. اگر قضیه این طور نباشد، ظاهرا پاسخ های Th1 و Th2 می توانند همزمان در نقاط مختلف بدن وجود داشته باشند. علاوه بر این، زمان عفونت نسبت به سن فرد هم ممکن است در سرکوب فنوتیپ آتوپیک مؤ;ثر باشد (2). پاسخ ایمنی نوزادان غیر آتوپیک به سمت پاسخ های Th2 انحراف دارد (فنوتیپ طبیعی سلول T جنین Th2 است، مکانیسمی که جنین را از IFN - γ مادری حفظ می کند)، که بعدا در طول سال های اول زندگی به سمت پاسخ های Th1 شفیت پیدا می کند تا در مقابل عفونت ها کودک را حفظ کند (3،2). در مقابل، بچه هایی که آتوپیک می شوند پاسخ Th2 را از دست نمی دهند. یک گزارش تازه عدم مهار پاسخ Th2 در بچه های آتوپیک را به ناتوانی این بچه ها در تولید مقادیر کافی IFN - γ نسبت می دهد. این امر مطرح می کند که بیماری های عفونی که باعث القای تولید IFN - γ می شوند باید در طول دوره بلافاصله بعد از تولد، یا دوران اولیه کودکی بیشترین تأ;ثیر را بر مهار اختلالات آتوپیک داشته باشند و عفونت های که بعدها در زندگی رخ می دهند هیچ اثر مهاری ندارند. مشاهده این که در بچه های غیر آتوپیک قبل از سن 5 سالگی الگوی T h1 اختصاصی آلرژن می یابد و نه الگوی Th2 القا کننده آتوپی، این نظریه را تقویت می کند (2). البته در این فرضیه پیدایش بیماری های آلرژیک، شرایط ارگان هدف هم نقش دارد، به عبارت دیگر برای بروز این بیماری ها وجود کوفاکتور نیز اهمیت دارد. به عنوان مثال در مورد پیدایش بیماری آسم دخالت عفونت ویروس سنسیشیال تنفسی ( RSV)، قرار گرفتن در معرض آلرژن ها، دود سیگار و آلودگی هوا احتمالا مکانیسم تنظیم ایمنی (Immune.regulation) موجود در سطح مخاط ها را تغییر می دهد و زمینه را برای واکنش ایمنی Th2 و بروز بیماری آلرژیک فراهم می سازد.
مطلب مهم دیگر اینکه در موش ها، عفونت شیستوزوما مانسونی شدید پاسخ های Th 2 را القا می کند. این عفونت به صورت مداوم پاسخ Th1 به آنتی ژن های دیگر را کاهش می دهد و کلیرانس ویروس واکسینیا را به تاخیر می اندازد. با این حال، در انسانهای مبتلا به فیلاریازیس، که نمودار سایتوکاینی Th2 نشان می دهند، توانایی پاسخ به پروتیین های Mtb از دست نمی رود. بچه های مبتلا به اگزما، گهگاه بعد از عفونت های شدید باکتریایی یا ویروسی بهبود خودبخودی پیدا می کنند (اگرچه اغلب موقتی است). هر دو این مشاهدات مطرح می کنند که تغییر در تعادل Th2 /Th1 ممکن است فقط در حضور عفونت مداوم و شدید مهم شود (1).
همانطور که در بالا بحث شد، واضح به نظر می رسد که عفونت هایی که پاسخ تیپ Th2 را القا می کنند می توانند تحت شرایط معینی مانع پیشرفت فنوتیپ آتوپیک شوند. با این حال، وقتی عفونت بعد از این که اختلال آلرژیک کاملا پیبشرفت کرد و مزمن شد در همان محل رخ می دهد چه اتفاقی می افتد؟به نظر می رسد یکی از این دو نتیجه غالب می شود، که به قدرت پاسخ T h2 و بنابراین مقدار IL 4 که تولید می شود بستگی دارد. حضور IL 4 در طول پرایمینگ سلول T ممکن است پاسخ Th1 که در حالت طبیعی غالب است و توسط عامل عفونی القا می شود را به پاسخ مخلوط Th2 /Th1 منحرف کند، که به تشدید اختلال آتوپیک منجر می شود. گزارشاتی این نظریه را تایید می کنند، گزارشاتی که نشان می دهند IL 4 می تواند تولید پاسخ های Th2 را تحت شرایطی که در حالت طبیعی فقط حمایت کننده تولید سلول های Th1 هستند، القا کند. در مقابل، اگر پاسخ آلرژیک ضعیفی با مقادیر پایین I L 4 وجود داشته باشد، پاسخ Th1 در مقابل عفونت احتمالا به پاسخ Th2 / Th1 مخلوط منحرف نمی شود. در مجموع، ممکن است که پاسخ Th1 که با عفونت القا می شود تحت نفوذ پاسخ آلرژیک قوی به تیپ Th2 منحرف شود. هر چند هنوز مانده تا این امر از نظر تجربی اثبات شود، ولی مشاهده بالینی آسمی که با عفونت القا می شود مطرح می کند که این اثر می تواند اتفاق بیفتد.
مکانیسم دیگری که توسط آن بیماری های عفونی ممکن است علایم پاسخ های آلرژیک مستقر شده را افزایش دهند با فراهم کردن IL 2 برای سلولهای Th2 اختصاصی آلرژن است که در حال تکثیر هستند و به پاسخ های Th2 قوی تر منجر می
شود.
مشاهده این که سلولهای Th1، IL 2 تولید می کنند و سلولهای IL 2 , Th2 را برای پیشرفت مطلوب لازم دارند از این نظریه حمایت می کند (2).
● بیماریهای عفونی القا کننده پاسخ های تیپ Th2
بیماریهای عفونی دیگری که ممکن است بر پیشرفت اختلالات آتوپیک اثر بگذارند کرم های متازوییک (چند یاخته ای) هستند. در مقایسه با عفونت ناشی از پاتوژن های داخل سلولی، عفونت های کرم های انگلی پاسخ های تیپ Th2 بسیار مشخصی را القا می کنند. آلرژن هایی که قوی ترین پاسخ های lgE را در طبیعت تولید می کنند از انگل های کرمی منشاء می گیرند (10).
بنابراین، انتظار می رود عفونت های کرمی با القای بیان IL 4 و احتمالا از طریق القای فاکتورهای ترجمه ای خاص سلول Th2 در سلولهای naive آتوپی را افزایش دهند، که به پیشرفت بیشتر سلول های Th2 اختصاصی آلرژن منجر می شود. به علاوه، افزایش تعداد کل ایوزینوفیل ها و القای تولید ماستوسیت ها که بعد از عفونت های کرمی مشاهده می شود ممکن است مستقیما التهاب تیپ آلرژیک را افزایش دهد (2).
خارش مکانیکی در محل التهاب آلرژیک در طول مهاجرت کرم (مثلا آسکاریس در شش) ممکن است به طور کلی فنوتیپ آتوپیک را هم با افزایش پاسخ های التهابی در این محل افزایش دهد. این مشاهده در توافق با مطالعاتی است که نشان می دهد تظاهرات آلرژیک بیشتر در بچه هایی بروز می کند که از نظر سرمی برای توکسوکارا مثبت هستند تا در بچه های سرونگاتیو. به علاوه، درمان ضدکرمی افرادی که در مناطقی که آلودگی های کرمی شیوع بالایی دارد زندگی می کنند هم به بهبود آسم منجر می شود. جالب است که این پدیده فقط وقتی مشاهده می شود که افراد بار انگلی نسبتا پایینی داشته باشند، ریشه کنی کرمی در بچه هایی که بار انگلی بالاتری دارند القای بیماری آتوپیک آغاز می کند. به علاوه، در کشورهای درحال توسعه یافته شایع نیست. مبنای این مشاهدات واضح نیست. یک احتمال این است که مردم کشورهای در حال توسعه ممکن است بیشتر در معرض عفونت های القا کننده Th1 قرار گیرند، که به مهار اختلالات آتوپیک صرف نظر از عفونت های کرمی منجر می شود. فرضیه شگفت آور دیگر این است که هر چند عفونت های کرمی ممکن است عملا موجب افزایش پاسخهای Th2 به سمت آلرژن ها شوند، ممکن است باعث مهار اعمال افکتور آتوپیک هم بشوند (2).
مطالعات ایمونولوژیکی اخیر نشان داده دو پاسخ lgE مختلف علیه عفونت های کرمی وجود دارد: اولین اینها پاسخ دفاعی میزبان است که lgE اختصاصی آنتی ژن های پارازیتی تولید می کند. پاسخ ثانویه این است که میزبان lgE پلی کلونال وابسته به Th2 / IL 4 غیر اختصاصی تولید می کند که به افزایش مقدار کل lgE سرمی در جمعیت های آلوده به انگل منجر می شود. این تولید پلی کلونال lgE ممکن است مکانیزم دفاعی کرم در برابر اثرات ضد انگلی lgE باشد. محرک پلی کلونال می تواند با کاهش تولید آنتی بادی lgE اختصاصی پاسخهای آلرژیک را مهار کند، که به رابطه معکوس بین مقادیر lgE سرمی اختصاصی و مقدار کل lgE منجر می شود. lgE پلی کلونال گیرنده های lgE روی ماست سل ها را هم اشباع می کند، بنابراین به طور رقابتی مانع اتصال lgE اختصاصی آلرژن می شود. این فعالیت مهاری ممکن ایت دلیل کاهش شیوع بیماری های آلرژیک باشد که در برخی جمعیت های گرمسیری گزارش شده است (10و2،1). این احتمال که انگل ها با تحریک تولید lgE اضافی از پاسخ ایمنی فرار می کنند اهمیت زیادی دارد. برای مثال، در جمعیت هایی که به صورت اندمیک در معرض کرم ها قرار می گیرند، افرادی که بالاترین مقادیر lgE کل سرمی را دارند نسبت به آن هایی که مقادیر پایین تر lgE کل سرمی دارند، بعد درمان ضد کرمی سریع تر با انگل ها دوباره آلوده می شوند. به علاوه افراد آتوپیک در چنین جمعیت هایی به طور قابل توجهی مقادیر lgE کل پایین تر، غلظت lgE ضد انگلی اختصاصی بالاتر، و عفونت های کرمی ضعیف تری نسبت به افراد مشابه غیر آتوپیک دارند. این مشاهدات مطرح می کنند که میزبانان آتوپیک از طریق تکامل پاسخ های اختصاصی مؤ;ثری در برابر انگل ها کسب کرده اند، و این که کرم ها هم از طریق تکامل با افزایش آلرژن هایی که پاسخ lgE پلی کلونال را تحریک می کنند با آن مقابله می کنند. افراد آتوپیک مؤ;ثرترین پاسخ های lgE را ایجاد می کنند، و در اصطلاح تکاملی، ممکن است این امر جبران اثرات مضر بیماری آلرژیک را بکند. بنابراین به نظر می رسد وضعیت آتوپیک به نفع اختصاصی در مقابل پاسخ lgE پلی کلونال باشد و بنابراین ژن هایی که این را تعیین می کنند ممکن است حفظ شده باشند. با وجود این، در غیاب مواجهه محیطی با انگل ها، این اثر بیشتر از این که مفید باشد مضر است (10).
هر چند اثرات عفونت کرمی بر پاسخ های آلرژیک واضح نیست، برخی عوامل عفونی که پاسخ های Th2 را القا می کنند به نظر می رسد پیشرفت اختلالات آتوپیک را افزایش دهند. برای مثال، گزارش شده عفونت با ویروس سنسیشیال تنفسی (RSV)، بیماری آسم را هم در انسان هم در موش تشدید می کند و ابتلا به برونشیولیت RSV در سال اول زندگی عامل خطر قوی برای پیشرفت آسم و آتوپی است هر چند مکانیسم افکتور ایمنی که از طریق آن ها عفونت های RSV این اثر را القا می کنند واضح نیست، تصور می شود این اثر حداقل تا حدی به واسطه القای مستقیم پاسخ های Th2 در ریه توسط ویروس باشد (4 و 2).
● گفتار آخر
در مجموع شواهد خوبی وجود دارد که عفونت ها می توانند قویا بر پیشرفت و شدت اختلالات آتوپیک اثر بگذارند (2). افزایش شیوع و شدت بیماری های آلرژیک که اخیرا در کشورهای توسعه یافته مشاهده می شود به عدم تعادل Th1 /Th2 نسبت داده می شود که با کاهش مواجه با عفونت های باکتریایی و ویروسی متداول ایجاد می شود، اما کاهش عفونت های کرمی را هم باید در این زمینه در نظر گرفت (10). عفونت هایی مثل سرخک، انفولانزا و سل پاسخ های Th1 بسیار مؤ;ثری القا می کنند و به نظر می رسد یا مستقیما با مهار پیشرفت سلول Th2 اختصاصی آلرژن یا با مکانیسم های فعلا ناشناخته دیگر مانع پیشرفت آتوپی می شوند. با وجود این، این اثر به نظر می رسد مثل شمشیر دو لبه باشد چون اگر بعد از این که فنوتیپ آتوپیک کاملا پیشرفت کرد این عفونت ها رخ دهند ممکن است عملا شدت اختلالات آتوپیک راافزایش دهند. عفونت های کرمی پیچیدگی واکنش های مقابلی را که میانجی پیشرفت اختلالات آلرژیک هستند بیشتر روشن می کنند. هر چند تولید IL 4 که کرم القا می کند ممکن است پاسخ های Th2 را بر ضد آلرژن ها افزایش دهد، مکانیسم های افکتور آلرژیک (فعال شدن ماست سل ها با واسطه lgE) ممکن است عملا مهار می شود. با این حال، پیش بینی طولانی مدت ممکن است تشدید بیماری آتوپیک در زمانی باشد که مقادیر lgE پلی کلونال بعد از حذف طبیعی یا معالجه ای کرم ها کاهش می یابد (2).
شواهد بالا به مناظره علمی منجر شده است که از میکروب های خاص یا ملکول های آن ها، بدون ایجاد بیماری عفونی، برای جلوگیری از آتوپی استفاده شود (7 و2). مثلا در تحقیقی که اخیرا Isolauri و همکاران (11) انجام دادند، اثر پروبیوتیک ها را بر کنترل اگزمای آتوپیک بررسی کردند. پروبیوتیک ها که به عنوان اجزای غذایی میکروبی زنده که برای سلامتی مفید هستند تعریف می شوند، باکتری های کومانسال طبیعی میکروفلورای روده ای انسان سالم هستند. پروبیوتیک ها از طریق اثر بر روده تأ;ثیرات مفیدی بر سلامت میزبان می گذارند. بیشترین نوعی از آن ها که استفاده می شود لاکتوباسیلوس ها (lactobacilli) و بیفیدوباکتریاها (bifidobacteria) هستند، و بیشترین استفاده درمانی ثبت شده و رایج آن ها در پیشگیری و درمان بیماری های اسهالی است. در این مطالعه، اثر مصرف خوراکی Lactobacillus strain و Bifidobacterium factis GG بر شیر خوارانی که علایم اگزمای آتوپیک را نشان می دادند بررسی شد و مشخص شد که پروبیوتیک های یاد شده میزان، شدت و علایم فردی اگزمای آتوپیک رادر شیر خواران کاهش می دهند.
به علاوه پیشنهاد شده با واکسن نزدن علیه بیماری های کودکی، افراد کمتری ممکن است در طول زندگی شان دچار آتوپیک شوند، هر چند خطرات این راه ممکن است از فوایدش بیشتر باشد. چنین طرح هایی ممکن است در آخر بیشتر مضر باشند تا مفید، مگر این که ما بتوانیم به نحو کامل تری مکانیسم های افکتور ایمنی را که میانجی پاسخ بیماری های عفونی و آلرژن ها هستند درک کنیم (2).
دکتر زهرا پورپاک گروه ایمونولوژی دانشکده پزشکی ـ دانشگاه علوم پزشکی تهران شبنم خرازی دانشجوی فوق لیسانس ایمونولوژی دانشگاه تربیت مدرس منابع 1 Cookson W moffatt M Asthma an epidemic in the absence of infection Science 1997 275 41 42 2 Erb K Atopic disorders A default pathway in the absence of infection Immunol Today 1999 120 317 322 3 Bonder C Godden D Seaton A Family size childhood infections and atopic diseases Thorax 1998 53 28 32 4 Folkerts G Walzl G Openshaw P Do common childhood infections teach the immune system not to be allergic Immunol Today 2000 118 120 5 Ponsonby A L Kemp A Asthma and early childhood infections disease BMJ 2001 323 164 6 Farooqi S Hopkin J Early childhood infection and atopic disorder Thorax 1998 53 927 932 7 Matricardi P Exposure to foodborne and orofecal microbes versus airborne viruses in relation to atopy and allergic asthma epidemiological study BMJ 2000 320 412 417 8 Illi S Early childhood infections diseases and the development of asthma up to school age a birth cohort study BMJ 2001 322 390 395 9 Jones C Holloway J Warner J Does atopic disease start in foetal life Allergy 2000 55 2 10 10 Lynch N Goldblatt J Souef p Parasite infections and the risk of asthma and atopy Thorax 1999 54 659 660 11 Isolauri E Probiotics in the management of atopic eczema Clin Exp Allergy 2000 30 1604 1610
بن 1610 اد اند 1610 شه اسلام 1610